揭秘HIV的致命弱点

　　

德克萨斯大学医学院的研究人员认为，他们找到了人免疫缺陷病毒（HIV）的致命弱点（阿基里斯之踵），HIV每年吞噬数百万人的性命。

 

据研究者报道，HIV病毒的致命弱点的秘密就隐藏在包膜蛋白gp120上。gp120蛋白是HIV连接宿主细胞的关键蛋白，它关系到病毒入侵宿主细胞的初步感染机制甚至与最终的艾滋病具有重要的关联。正常情况下，机体的免疫系统可产生抗病毒的抗体结合病毒将病毒清除体内。但是，HIV是一种变异性极高的病毒，HIV病毒不断发生变异和改变，导致机体无法产生有效的抗体抵抗病毒，最终导致艾滋病。同样的道理，现在没有一种疫苗可对HIV产生有效的抗体提供有效的免疫保护。

 

这个致命的弱点是在gp120蛋白的421-433位的一小段拉伸的氨基酸序列。医学博士Sudhir Paul（UT大学的病理学教授）说，与被膜的可变区不同的是，HIV病毒至少需要一个区域保持恒久的稳定性，这可保证HIV病毒与宿主吸附。如果这个区域发生改变，HIV病毒就不能感染人类细胞。同样的，HIV病毒要确保这一恒定区不激起宿主机体的免疫应答。因此，HIV病毒保持这一恒定细胞结合区对B细胞保持沉默，这样就能保证B细胞不会针对这一位点产生抗体。结果，宿主被HIV所骗，免疫系统总是针对可变区产生抗体，而对恒定区却视而不见，HIV病毒继续在人体里肆无忌惮的复制。免疫学家称这些区域为超级抗原。HIV的智慧可谓天下无敌。再没有哪张病毒拥有如此高超的技巧躲避宿主的免疫应答。

 

Paul是文章的高级作者，研究结果发表在6月的《Autoimmunity Reviews》上。其他的支持数据结果将在8月开展的XVII国际艾滋病大会上公开。8月3日至8日在墨西哥召开的会议将发表两篇艾滋病的研究文章，一是：HIV幸存者可针对gp120CD4结合位点的超级抗原区产生广泛活性的中和性的抗原IgAs；另一篇是：针对HIVgp120超级抗原表位产生的中和性抗体在临床的应用。

 

    在20世纪80年代早期，HIV被报道在世界范围内流行，尤其在发展中国家流行。2007年，据联合国世界卫生组织和美国报道，全球3.3亿人感染艾滋病。

 

Paul的研究小组设计具有酶活性的抗体，也称为抗体酶，抗体酶可通过精确的途径攻击病毒。抗体酶可识别世界上流行的多种变异形态的HIV病毒。这就解决了HIV病毒易变异难控制的难题。Paul说，下一步的实验是，在人体临床试验中验证我们的理论。

 

与常规的抗体不同的是，抗体酶可永久降解病毒。一个抗体酶分子可破坏数千个病毒粒子。常规的抗体一个抗体分子只能破坏一个病毒粒子，并且常规抗体的抗HIV病毒的效果比较弱。

 

Paul的研究小组的工作具有高度的创新性。他们制备的抗体不像常规的抗体般被动地与靶分子结合，而是可以破坏靶分子并摧毁靶分子的功能。医学博士Steven J. Norris说，他们最近的研究结果表明，自然状态下的催化抗体尤其是IgA亚型的抗体，可有效的预防和治疗HIV感染。Steven J. Norris是休斯顿德克萨斯大学医学院病病理学实验室的副主任，也是生物医学教授。

 

抗体酶从患有自身免疫病狼疮且对HIV不敏感的患者分离获得，有些分离自小部分的HIV阳性病人（感染HIV却不发病）。Stephanie Planque（文章的lead author，休斯顿德克萨斯大学医学院研究生）说，我们发现狼疮病人紊乱的免疫系统产生的抗体酶可有效的对付HIV。人类基因组在数百万年的进化过程中积累了大量的病毒性的片段，称为内源性逆转录病毒序列。在狼疮病人体内，这些逆转录病毒序列被过度表达，针对这些序列产生的免疫应答就导致狼疮病人产生抗体酶。少数的HIV阳性者在感染数十年后也产生抗体酶。这些患者的免疫系统可完全对付HIV。

 

  医学博士Carl Hanson（加利福尼亚公共卫生实验室的逆转录病毒和病毒性立克次氏体病研究组的主管）的实验证实，抗体酶可中和世界各地的HIV患者体内的人类血细胞。血细胞是唯一可感染HIV的细胞。

 

David C. Montefiori说，这是一项全新的发现。这种新型的抗体可有效的杀死HIV病毒。现在主要的问题是，如何能将这抗体应用于疫苗设计，作为杀微生物剂阻断HIV的性传播途径。David C. Montefiori是杜克大学医学中心的艾滋病疫苗研发实验室的主管。现在正研究将抗体酶融合到血液中对艾滋病进行免疫治疗。研究者还将研究，通过将抗体酶制备成阴道释放剂和直肠剂，使抗体酶阻断艾滋病的性传播途径。

 

Paul说，HIV是一个国际性的优先研究课题，因为我们还没有控制它的办法。如果不加以控制，HIV可能演化成毒力更强的形式。从我们的研究可获得大量关于诱导保护性抗体酶的信息。对HIV的研究目的是，研发免疫保护效率的HIV疫苗。

 

为该研究项目做出贡献的主要有：来自德克萨斯大学医学院的博士Yasuhiro Nishiyama，Hiroaki Taguchi，两位都来自儿科系病理实验室。Maria Salas和 Hanson，两位来自病毒和立克次氏体病实验室。

 

发表在期刊上的文章题目是：Catalytic antibodies to HIV: Physiological role and potential clinical utility”。研究项目获得国立卫生研究所和德克萨斯州高等教育协会赞助。

 

（生物通 张欢）