《Cell》重要文章挑战原理论

　　

生物通报道：之前的研究认为衰老是由于细胞损伤引起的，然而来自斯坦福大学医学中心发育生物学，科罗拉多大学波尔得分校（University of Colorado Boulder），Affymetrix公司等多处研究机构的研究人员则提出这一过程也许是由于关键发育途径的恶化引起的。这一研究成果公布在最新一期（7月25日）的《Cell》杂志上。

文章的通讯作者是来自斯坦福大学医学院的Stuart K. Kim教授，他表示，“我认为，我们发现了一种解释衰老的不同思考方式。”

Kim及其同事利用生物芯片比较了幼年时期和老年时期的线虫中表达的基因，结果他们发现了1254种基因在这两种线虫中具有不同的表达水平，而且几乎所有的这些基因都是发育必需的基因，对于线虫正常的肠及皮肤的发育而言是不可或缺的。

同时Kim等人也发现在老年期线虫中有三种转录因子具有不同的表达水平，其中的两个转录因子：ELT-5和ELT-6在老年期线虫中过量表达。这两种转录因子能抑制第三种转录因子——ELT-3的表达，当ELT-3被其它两种转录因子抑制的时候，这1254个发育基因就会被关闭。

研究人员利用RNA干扰阻断了ELT-5和ELT-6的表达，从而ELT-3得以开始翻译，1254个基因也依次进行了表达，这样线虫就能延长一半的寿命，这说明ELT-3基因调控着发育基因的表达，并且也许也是衰老和发育之间的关键纽带。

研究人员还并不知晓是什么导致了转录因子失去了平衡，但是他们的研究结果说明这个“犯罪嫌疑人”并不是类似氧化胁迫的导致细胞损伤的环境因素。将幼年期线虫置于极端的氧化胁迫环境中并不会引起ELT-5和ELT-6的过量表达，Kim等人目前仍然在寻找导致这些转录因子失去平衡的原初因素。

来自华盛顿大学的Brian Kennedy认为，“人们一直都在寻找衰老过程中的基因表达变化”，“将其与特异性转录因子联系起来显然是前进了一大步，这是基因表达中出现这些变化的一个可能机制。”

Kim的理论认为，细胞的氧化损伤确实还是在生物的生命史中起到作用，但是不是唯一引起衰老的原因，氧化损伤就像是一辆汽车中逐渐积累的铁锈。这种新的衰老理论认为，这些“铁锈”仍然会出现，但是汽车内部的因素——比如汽油，或者刹车受到破坏也是一种机制，至于这两种机制各占的比例目前还是一个迷。Kennedy表示，“我认为Kim博士的这个假说是对的”，“许多之前的研究都是在生物水平上进行的，现在人们尝试着探索那些对于延长生命起作用的基因存在于哪些特异性组织中，因此从组织水平上来研究（比如肠或皮肤发育）是有见地的。”

Kim还表示一个内部的衰老机制也许还解释了为什么一些生物体只能存活2个星期——比如线虫，而有一些则可以活上80年——比如人类，一些甚至还可以达到200年——比如海龟。也就是说，不同生物的发育途径以不同的速率进行退化，根据自然选择，这种速率不同生物也许并不相同，“这也就说明了为什么一些生物能活到40岁，一些能活到80。”
（生物通：张迪）

原文摘要：
Cell, Vol 134, 291-303, 25 July 2008
An elt-3/elt-5/elt-6 GATA Transcription Circuit Guides Aging in C. elegans
[Abstract]