Cell:免疫细胞两种途径干扰线粒体激活细胞凋亡

【字体: 时间:2008年05月20日 来源:生物通

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  免疫细胞能通过两种途径干扰线粒体功能来杀死体内的感染病毒的细胞或是癌症细胞。主要通过干扰线粒体而引起细胞凋亡。其中一条途径为颗粒酶B通过击穿线粒体的外膜并且释放凋亡蛋白启动子,启动经典的程序性细胞死亡途径,这种凋亡蛋白启动子能够激活caspase蛋白酶家族的级联反应并导致大量的DNA损伤。另一种途径为颗粒酶A通过引起生化反应导致细胞死亡。

  

生物通报道:当遇到病毒感染的细胞或是癌症细胞时,免疫系统里的多伤性T细胞会定位释放一种致死性的毒性蛋白的混合物,这种混合物会诱导激发靶细胞自我凋亡。最新的研究表明T细胞能激发细胞自杀,也就是我们所说的细胞程序性死亡或细胞凋亡,通过一种此前尚不明确的的机制----由破坏细胞动力工厂线粒体里一种关键的酶而达成的。

这项研究报道来自Judy Lieberman实验室,Judy Lieberman是免疫疾病研究所的资深研究员和哈佛医学院儿科的教授,该研究结果表明T细胞同时启动传统凋亡路径和一种新的路径来干扰线粒体的功能进而诱导细胞死亡。

Lieberman 说:这项研究让我们对T细胞的免疫应答机制有了新的认识,该研究的结果将在5月《细胞》上发表。

Lieberman实验室致力于研究细胞毒性T淋巴细胞—主要的病毒感染和癌症免疫应答细胞。当细胞毒性T淋巴细胞识别感染的或是改造后的靶细胞后,细胞毒性T淋巴细胞将释放出包含溶细胞颗粒的复合物在靶细胞表明。这些颗粒包含被称为颗粒酶的丝氨酸蛋白酶,颗粒酶能启动靶细胞的凋亡。两种主要的颗粒酶A和B说明了大部分的颗粒酶诱导的凋亡活动。

颗粒酶B通过击穿线粒体的外膜并且释放凋亡蛋白启动子启动经典的程序性细胞死亡途径,这种凋亡蛋白启动子能够激活caspase蛋白酶家族的级联反应并导致大量的DNA损伤。

来自Liebeman lab现阶段的研究表明:颗粒酶A通过引起生化反应导致细胞死亡。这种机制主要是影响线粒体,但与颗粒酶B不同它并不击穿线粒体外膜或是激活caspase蛋白酶家族的级联反应,而是激发不同类型的DNA损伤。目前的研究目标是弄清楚颗粒酶A的工作机制。

Lieberman和同事利用蛋白组学研究颗粒酶A释放后的大量的线粒体蛋白,以确定颗粒酶A的靶蛋白。结果表明,消失了一种叫NDUFS3的蛋白(一种多种蛋白质的I型复合物亚类,一般聚集参与细胞能源的生成)。

进一步的研究工作表明颗粒酶A被释放进入细胞,进入NDUFS3的蛋白含量降低的细胞内的线粒体。并且,研究发现细胞缺乏NDUFS3蛋白将导致线粒体生成具有破坏性的活性氧,这种氧被认为是颗粒酶对细胞产生致死性作用的主要因素。破坏NDUFS3蛋白能有效的引起颗粒酶A对人类细胞的毒性作用。

最新的研究显示当两种颗粒酶作用于靶线粒体时,它们的机制路径是不一样的。Lieberman说:她对免疫细胞的这种多途径诱导线粒体依赖的细胞死亡的现象并不感到奇怪。并且颗粒酶B通过caspase酶家族介导引发机体抵抗感染了病毒和癌症的细胞产生细胞凋亡。因此说,我们可以了解到免疫细胞拥有第二种平行的路径引起细胞死亡。(生物通张欢)

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