海外华人张志国《Cell》文章

　　

生物通报道：来自著名的美国Mayo医学院（Mayo Clinic, College of Medicine）生化和分子生物学系，加拿大蒙特利尔大学免疫学与癌症研究所（IRIC）的研究人员发现了DNA复制－核小体组装过程中组蛋白乙酰化的作用，为进一步研究组蛋白乙酰化，以及表观遗传学提出了新的观点。这一研究成果公布在7月25日《Cell》上。

文章的通讯作者之一是Mayo医学院的张志国博士，其早年毕业于国防科技大学应用化学专业，后于中国科学院大连化学物理研究所获得硕士学位，目前主要进行表观遗传（epigenetic inheritance）方面的研究。

表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，包括DNA甲基化和染色质构象变化，X染色体剂量补偿、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等问题。

张志国博士主要是通过两种途径研究表观遗传学。一是以啤酒酵母作为研究模型，研究表观遗传中DNA复制蛋白。其次，研究人员将酵母中取得的结果应用在哺乳动物细胞中，研究表观遗传学及其引发的癌症。

在这篇文章中，研究人员主要是围绕着组蛋白乙酰化，在新合成的组蛋白组装到复制DNA上，合成核小体的过程中需要染色体组装因子1A（Chromatin assembly factor 1，CAF-1）和Rtt106这两个因子，而且这个过程对于维持增殖细胞的基因组稳定性，以及功能性特异染色体的遗传来说都是至关重要的。但是在这个DNA复制－核小体组装过程中，新合成组蛋白的乙酰化的分子功能依然是科学家们未解的奥秘之一。

为了解开这个谜团，研究人员进行了系列分析，结果发现在56位赖氨酸（H3K56Ac）上发生了乙酰化的H3组蛋白能结合到复制DNA上，并且通过持续结合CAF-1和Rtt106这两个因子到H3上，H3K56Ac能增强这些组蛋白伴侣蛋白组装DNA，形成核小体的能力。

并且通过进一步遗传学分析，研究人员发现H3K56Ac是以一种非冗余（nonredundant，生物通注）的方式作用的：在核小体组装过程中，H3和H4的N末端残基乙酰化。这些研究成果表明H3K56Ac通过CAF-1和Rtt106这两个因子的介导，调控复制与组装同时进行的核小体。

去年，张志国博士有关H3-K56乙酰化作用的另一项成果公布在《Science》杂志上，在那篇文章中，张治国博士发现了一种乙酰化H3-K56的特异乙酰转移酶，为进一步研究组蛋白乙酰化，以及表观遗传学提供了重要信息。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Cell, Vol 134, 244-255, 25 July 2008
Acetylation of Histone H3 Lysine 56 Regulates Replication-Coupled Nucleosome Assembly
[Abstract]

附：

张志国博士简介：


本科（B.S.）：应用化学专业
国防科技大学（National University of Defense Technology）
硕士（M.S.）：应用化学
中国科学院大连化学物理研究所（Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences）
博士（Ph.D.）：生物化学
犹他州立大学（University of Utah）
博士后研究方向：啤酒酵母（S. cerevisiae）的表观遗传学（epigenetic inheritance）
冷泉港实验室Bruce Stillman实验室


当前研究工作：
表观遗传（epigenetic inheritance），染色体范围的可遗传的转录抑制（repression of transcription），在调节基因表达中扮演重要角色，维持基因组的稳定性和细胞的发育命运。错误的沉默（silencing），如DNA启动区（promoter regions）的异常甲基化（hyper-methylation）引起的肿瘤抑制基因失活，直接导致癌症。张博士等关注细胞分裂S期时的表观遗传现象。

DNA复制相关的染色体组装（chromatin assembly ）过程中，新合成的H3和H4被组氨酸分子伴侣如染色体组装因子1（chromatin assembly factor 1 ，CAF-1）、ASF-1和其它一些PCNA依赖过程的未知因子沉积下来。沉积下来的组蛋白H2A和H2B形成核小体。PCNA 在DNA修复和复制过程中发挥重要作用。PCNA与DNM（维持正常细胞和癌细胞DNA甲基化形式所必需的一种DNA胞嘧啶甲基转移酶）相互作用。

张博士通过两种途径研究表观遗传学。首先，他们以啤酒酵母作为研究模型，研究表观遗传中DNA复制蛋白，鉴别出三个与沉默有关的基因，并将其中之一的蛋白产物命名为（EPA1），发现EPA1是一种调节沉默的新的组蛋白分子伴侣。张博士还鉴别出染色体修复过程中的15中新的修复者，但仍未探明其功能。其次，张博士准备将酵母中取得的结果应用在哺乳动物细胞中，研究表观遗传学及其引发的癌症。他们观察DNMT1被募集到修复位点以及组蛋白修饰酶复制组蛋白密码的机制，希望设计出能够激活癌细胞中被沉默的抑癌基因的治疗剂。