海外华人张志国《Cell》文章

【字体: 时间:2008年08月04日 来源:生物通

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  来自著名的美国Mayo医学院(Mayo Clinic, College of Medicine)生化和分子生物学系,加拿大蒙特利尔大学免疫学与癌症研究所(IRIC)的研究人员发现了DNA复制-核小体组装过程中组蛋白乙酰化的作用,为进一步研究组蛋白乙酰化,以及表观遗传学提出了新的观点。

  

生物通报道:来自著名的美国Mayo医学院(Mayo Clinic, College of Medicine)生化和分子生物学系,加拿大蒙特利尔大学免疫学与癌症研究所(IRIC)的研究人员发现了DNA复制-核小体组装过程中组蛋白乙酰化的作用,为进一步研究组蛋白乙酰化,以及表观遗传学提出了新的观点。这一研究成果公布在7月25日《Cell》上。

文章的通讯作者之一是Mayo医学院的张志国博士,其早年毕业于国防科技大学应用化学专业,后于中国科学院大连化学物理研究所获得硕士学位,目前主要进行表观遗传(epigenetic inheritance)方面的研究。

表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化,如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等;而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化,包括DNA甲基化和染色质构象变化,X染色体剂量补偿、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等问题。

张志国博士主要是通过两种途径研究表观遗传学。一是以啤酒酵母作为研究模型,研究表观遗传中DNA复制蛋白。其次,研究人员将酵母中取得的结果应用在哺乳动物细胞中,研究表观遗传学及其引发的癌症。

在这篇文章中,研究人员主要是围绕着组蛋白乙酰化,在新合成的组蛋白组装到复制DNA上,合成核小体的过程中需要染色体组装因子1A(Chromatin assembly factor 1,CAF-1)和Rtt106这两个因子,而且这个过程对于维持增殖细胞的基因组稳定性,以及功能性特异染色体的遗传来说都是至关重要的。但是在这个DNA复制-核小体组装过程中,新合成组蛋白的乙酰化的分子功能依然是科学家们未解的奥秘之一。

为了解开这个谜团,研究人员进行了系列分析,结果发现在56位赖氨酸(H3K56Ac)上发生了乙酰化的H3组蛋白能结合到复制DNA上,并且通过持续结合CAF-1和Rtt106这两个因子到H3上,H3K56Ac能增强这些组蛋白伴侣蛋白组装DNA,形成核小体的能力。

并且通过进一步遗传学分析,研究人员发现H3K56Ac是以一种非冗余(nonredundant,生物通注)的方式作用的:在核小体组装过程中,H3和H4的N末端残基乙酰化。这些研究成果表明H3K56Ac通过CAF-1和Rtt106这两个因子的介导,调控复制与组装同时进行的核小体。

去年,张志国博士有关H3-K56乙酰化作用的另一项成果公布在《Science》杂志上,在那篇文章中,张治国博士发现了一种乙酰化H3-K56的特异乙酰转移酶,为进一步研究组蛋白乙酰化,以及表观遗传学提供了重要信息。

(生物通:张迪)

原文摘要:

Cell, Vol 134, 244-255, 25 July 2008
Acetylation of Histone H3 Lysine 56 Regulates Replication-Coupled Nucleosome Assembly
[Abstract]

附:

张志国博士简介:


本科(B.S.):应用化学专业
国防科技大学(National University of Defense Technology)
硕士(M.S.):应用化学
中国科学院大连化学物理研究所(Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences)
博士(Ph.D.):生物化学
犹他州立大学(University of Utah)
博士后研究方向:啤酒酵母(S. cerevisiae)的表观遗传学(epigenetic inheritance)
冷泉港实验室Bruce Stillman实验室


当前研究工作:
表观遗传(epigenetic inheritance),染色体范围的可遗传的转录抑制(repression of transcription),在调节基因表达中扮演重要角色,维持基因组的稳定性和细胞的发育命运。错误的沉默(silencing),如DNA启动区(promoter regions)的异常甲基化(hyper-methylation)引起的肿瘤抑制基因失活,直接导致癌症。张博士等关注细胞分裂S期时的表观遗传现象。

DNA复制相关的染色体组装(chromatin assembly )过程中,新合成的H3和H4被组氨酸分子伴侣如染色体组装因子1(chromatin assembly factor 1 ,CAF-1)、ASF-1和其它一些PCNA依赖过程的未知因子沉积下来。沉积下来的组蛋白H2A和H2B形成核小体。PCNA 在DNA修复和复制过程中发挥重要作用。PCNA与DNM(维持正常细胞和癌细胞DNA甲基化形式所必需的一种DNA胞嘧啶甲基转移酶)相互作用。

张博士通过两种途径研究表观遗传学。首先,他们以啤酒酵母作为研究模型,研究表观遗传中DNA复制蛋白,鉴别出三个与沉默有关的基因,并将其中之一的蛋白产物命名为(EPA1),发现EPA1是一种调节沉默的新的组蛋白分子伴侣。张博士还鉴别出染色体修复过程中的15中新的修复者,但仍未探明其功能。其次,张博士准备将酵母中取得的结果应用在哺乳动物细胞中,研究表观遗传学及其引发的癌症。他们观察DNMT1被募集到修复位点以及组蛋白修饰酶复制组蛋白密码的机制,希望设计出能够激活癌细胞中被沉默的抑癌基因的治疗剂。

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