PNAS：六年时间发现新模型

　　

生物通报道：来自德州大学奥斯汀分校细胞与分子生物学研究所，冷泉港实验室，宾州大学医学院霍德华休斯医学院的研究人员获得了一种称为天使症候群（Angelman syndrome）的疾病的遗传模型。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

天使症候群（Angelman syndrome，AS）1965年由英国的物理治疗师Dr. Harry Angelman所发现。天使症候群的具体表现是步伐混乱，说话不大清楚，还不时有抽搐行为。之前的研究通过荧光原位杂交检测（FISH ，fluorescence in situ hybridization）发现在第15对染色体长臂之中非常细微的部分，患有AS的病人发生了缺陷。约有70％的AS于15对染色体发生缺损。第十五对染色体的缺损来自於父母其中一方。AS的缺损被怀疑是第十五对染色体来自母亲的染色体发生缺损。

这项研究中由分子生物学和发育生物学系的Janice Fischer博士领导完成，文章的第一作者是吴亚玲（Yaning Wu，音译），他们证明当一个特殊的果蝇基因dube3a发生了变化，这只突变的果蝇行为失序，与携带异常UBE3A基因的人类相似。

Fischer表示，“患有AS的病人，其UBE3A基因发生了突变，不能产生UBE3A蛋白”，UBE3A蛋白是一种酶，其作用就是帮助泛素与其它蛋白结合，一旦这些贴上泛素的“标签”，就代表着这种蛋白要被降解了。

“对于这种疾病的生化原理最简单的解释就是，当UBE3A不能正常工作，那么他们的底物就不能正常被降解，导致对其它生理过程的影响，并干扰到大脑的功能。”

Fischer等人通过6年多的时间对果蝇进行了遗传改造，获得了具有特殊基因突变，以及基因调控的突变果蝇。并且研究人员对这种突变果蝇进行了一系列的检测，将其与dube3a基因正常的果蝇对照组进行了比较。

突变果蝇表现出不能正常得在玻璃器皿中爬行，不能形成长时程记忆（long-term memories），生理节奏也呈现出失控的状态。Fischer解释道，换句话说，这些果蝇就像是患上了AS症一样，因此是研究人类AS症的一种有效模型，而且，这些果蝇模型也能用于分析这种疾病中有哪种蛋白，或哪些蛋白积累在大脑中，引发失序，从而有利于研制出治疗AS疾病的药物。

“十年前我们就知道是哪一种基因出了问题，但是我们并不了解这个过程的细节”，Wu说，“现在我们发现果蝇的这种基因与人类的相似，从而可以通过寻找果蝇中的关键底物，并从小鼠中找到相似的成分，分析是否与这种疾病有关联。”

（生物通：张迪）

注：

天使症候群（Angelman syndrome）

1965年由英国的物理治疗师Dr. Harry Angelman所发现。他注意到了一些孩子有着僵直且颤抖的步伐，错乱的语言与过度的笑和抽慉行为，并在八零年代发表了他对这群孩子的报告。

在世界上不同的种族之中，对于AS发生率的报告呈现歧异的结果。在北美，有过半数的AS是高加索种的白人。目前对AS的发生率尚不清楚，但合理的估计约在15,000-30,000之间。

发展上与生理上的表徵
在婴幼儿初期当发展上的问题尚未明显时，AS经常无法被辨别出来。父母通常在阅读到有关AS的文章或遇到类似的孩子才会意识到孩子的可能原因。大约在3至7岁孩子行为渐趋显著的时候，是最常被鉴别出来的年纪。

发展史与研究室的发现
产前与产程正常、头围正常，无出生时的缺陷。 6-12个月出现明显发展迟缓。 发展迟缓，但能力缓慢的进步 正常的代谢、血液生化检查结果 MRI与CT所显示的脑部结构正常（可能会有轻微的萎缩与髓化）

临床上的表徵
(100%) 重度发展迟缓 语言损害，无语言或极少的语言表达，非语言的语言表达优于语文上的表达能力。 移动与平衡运动困难，有著颤抖的步伐与颤动的四肢。 具有行为的独特性：不停的笑，明显的外显快乐举止，容易被激动的个性，经常有拍手的动作，过动的行为并有著非常短的注意力持续力。

(> 80%) 迟缓的、不匀衬的头围发展，常导致小头的症状 癫痫，通常在3岁之前发生 脑波（EEG）异常，有著典型的特徵（large amplitude slow-spike waves）

(20 - 80%) 斜视 褪色的皮肤与眼睛 舌部前伸；吸吮与吞嚥困难 过度反应的腱反射 婴儿的餵食困难 走路时会有高举曲缩的手臂 突出的下颚骨 逐渐增加的热敏感度 宽的嘴巴、宽松的牙齿 睡眠障碍 频繁的吞口水与吐舌头 对水有高度的兴趣 过度的嘴部运动，如嚼的动作 头的後部平坦
 

原文摘要：

Published online before print August 13, 2008, doi: 10.1073/pnas.0805291105
A Drosophila model for Angelman syndrome
[Abstract]