《Nature》阐述重要抑癌基因新发现

　　生物通报道：来自哈佛医学院，贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC），意大利杜维嘉大学（University of Tor Vergata）等处的研究人员针对PTEN这种重要的抑癌基因提出了新的观点，为维持细胞核中的PTEN定义了一条新途径，并提出了增强这个基因的肿瘤抑制作用的新靶标。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

PTEN基因，即第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten，PTEN)，是1997年由Steck等研究发现的一种具有磷酸酶活性的抑癌基因，又称作MMAC1 (muted in multiple advanced cancers) 或TEP1。这个基因位于人类染色体10q23.3上，全长2 095b，包括一个氨基端磷酸酶区域，一个与脂质结合的C2区和一个由约50个氨基酸组成的羧基端区域。目前研究发现，PTEN基因在细胞凋亡、迁移和肿瘤的发生、发展中有一定作用。

文章的通讯作者，BIDMC癌症中心基础研究主任Pier Paolo Pandolfi表示，“我们实验室近期发现，即使由细胞正常产生的PTEN也需要准确定位在细胞核中，以保证其完全的肿瘤抑制功能”，“目前的研究证明在不同类型的癌症中，PTEN都会离开细胞核，而我们的这一新研究发现就指出了这一过程是如何发生的。”

这一发现主要是通过对急性髓系白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）中异常的血细胞进行研究分析发现的——其中PTEN从细胞核中逃离出来。“从中我们观察到了另外一种肿瘤抑制因子PML（PML突变是造成急性髓系白血病的主要原因之一）的丢失，这是PTEN从细胞核中逃离的根源”，文章的第一作者，Pandolfi实验室的博士生Min Sup Song解释道。通过进一步的研究，研究人员发现PML阻遏了一种称为HAUSP的酶的活性，这种酶能在正常情况下将PTEN导向细胞核外。

Pandolfi补充道，“我们发现这个途径会由于PML的突变或者过多的HAUSP表达，发生紊乱，这两者都会导致PTEN从细胞核中逃逸，阻止其抑癌作用的发挥。”

“PML-HAUSP途径的发现为我们提出了一个增强PTEN抑癌作用的令人激动的方法”，“由于PML已经用于‘成药’，因此我们相信对于APL，PTEN功能也可以通过已经用于人类癌症治疗的药物进行调控，包括干扰素和全反式维甲酸（trans-retinoic acid）。”

（生物通：张迪）

注：

1.PTEN基因与衰老

PTEN肿瘤抑制基因编码一个磷酸酶，其能将PIP3和蛋白底物去磷酸化。PTEN的功能由其含有多个磷酸化位点和PDZ基序的C末端区域调节。虽然PTEN的生长抑制功能已被证实，但其其他的生物学功能尚了解较少。一个线虫的PTEN等位基因DAF－18是胰岛素/IGF－I信号通路的组成成分，其能控制线虫进入第四期幼虫（dauer larval stage）的时间和成虫的寿命。为了进一步研究PTEN在胰岛素信号级链中的作用，和其在衰老过程中的可能作用，研究者在线虫中进行了实验。研究发现人类PTEN基因可以替换DAF－18基因，并能在DAF－18缺失的线虫中重建dauer和寿命表型（dauer and longevity phenotypes）。进而研究者提供了遗传学和生物化学方面的证据证明，dauer和寿命调控与PTEN介导的PIP3调节水平有关。最终确定，PTEN的C末端磷酸化位点和PDZ基序对PTEN调节胰岛素/IGF－I信号通路十分关键。这些结果显示，PTEN能够负调控完整有机体的胰岛素/IGF－I信号通路，并由此提出PTEN可能与哺乳动物衰老有关的假说。

原文摘要：

Nature advance online publication 20 August 2008 |
doi:10.1038/nature07290; Received 12 December 2007;
The deubiquitinylation and localization of PTEN are regulated by a HAUSP–PML network
[Abstract]