Cell：内源性逆转录子研究新进展

　　

世界真奇妙，细胞也有安保系统，在日常生活中，我们常常可以看到防盗网严密的包围在房屋的周围，而在细胞里同样存在安保系统，细胞也被严密的安保系统所监控，细胞的安保系统主要的功能是检测DNA，一点发现DNA有瑕疵或是错误，安保系统就会发出信号，激发自体免疫反应，攻击单链DNA，相关的研究结果发表在8月22日《Cell》杂志上。单链DNA也称为内源性逆转录子，是一种遗传物质，是基因组的组成成分，通过细胞的复制与黏贴功能移动到其他的位置。

 

这一新的研究结果主要致力于解释一种婴儿罕见的自体免疫综合征的起因，这种综合征看似病毒感染导致，实际上找不到感染的病毒，实际上是自体免疫所致，这就是有名的Aicardi-Goutieres Syndrome。

 

霍华德霍金斯医学研究所和西雅图华盛顿大学的科学家Daniel Stetson说，医学界一直有一个共识，细胞里存在DNA检测的机制，但是迄今为止还没有科学家找出这一机制的具体细节信息。今天我们的研究结果为了解DNA检测机制又推进了一步，并且可判断这一DNA检测机制还与人类自体免疫疾病有直接的关联。

 

研究者说，细胞检测胞内异源性核苷酸是远古时代遗传下来的自我防卫机制。对脊椎动物来说，核苷酸检测可激活抗病毒程序，机体产生中和抗体阻止感染继续扩大化。I 型干扰素的在这一抗病毒程序中起协同作用，干扰素具有多种生物功能，它能传递信号告知周边的细胞有感染存在，直接抑制感染细胞里病毒的复制，激活白细胞产生持久长效特异的抗病毒作用。

 

抗病毒的防卫机制包括两种路径：一种是免疫细胞上的Toll样受体，它可通过检测病毒核苷酸监测病毒感染。细胞内源性抗病毒机制还包括，RNA检测机制，可以说是两手抓，一手抓DNA检测，一手抓RNA检测。

 

据Stetson说，内源性DNA传感器对科学家们来说还是未解之谜，因为，这一系统的开启和运作的模式之谜一直没有解开。

 

近期，科学家们对参与干扰素活化DNA应答（interferon-stimulatory DNA，ISD）的蛋白质进行筛选，研究者们现在发现一种3'修复核酸外切酶aka Trex1。在小鼠动物模型中，研究者发现，内源性逆转录因子衍生的单链DNA片段会蓄积在Trex1缺陷的心脏里。这些DNA片段是在逆转录作用过程中产生的，RNA通过一种特殊的酶将RNA逆转录翻译成单链DNA。Trex1通常检测干扰素活化DNA应答过程，阻断RNA逆转录成单链DNA的过程。

 

现在，科学家们已经清楚，Trex1基因突变会导致Aicardi-Goutieres Syndrome，不过，关于这一疾病的机制至今不明。而本文最新的研究结果表明，Aicardi-Goutieres Syndrome是由于逆转录DNA蓄积造成的。Stetson说，逆转录DNA是引起Aicardi-Goutieres Syndrome的主要原因。

 

他说，可能Aicardi-Goutieres Syndrome与其他自体免疫疾病的机制是相似的。实际上，Trex1 基因其他位置的突变会导致其他的自体免疫疾病，如冻疮样狼疮，并且与全身性红斑狼疮病也有极大的关联。

 

这一结果揭示了自体免疫疾病与内源性逆转录子的关系。

 

研究者称，共生细菌的数量比机体的细胞数量多4到5倍的数量级，而内源性逆转录子的数量只是是机体基因的100倍。共生细菌和内源性逆转录子都可能被免疫系统检测到，由此引发自体免疫疾病。因此，需要有专门的机制来阻止自体免疫病发生，而Trex1是首个可阻止内源性逆转录子导致的自体免疫疾病发生的基因。

 

参与该研究的研究人员还包括，霍华德霍金斯医学研究所的Daniel B. Stetson，耶鲁大学医学院New Haven，霍华德霍金斯医学院和耶鲁大学医学院的Joan S. Ko等。

 

原文摘要：Trex1 Prevents Cell-Intrinsic Initiation of Autoimmunity

 

【Abstract】

Detection of nucleic acids and induction of type I interferons (IFNs) are principal elements of antiviral defense but can cause autoimmunity if misregulated. Cytosolic DNA detection activates a potent, cell-intrinsic antiviral response through a poorly defined pathway. In a screen for proteins relevant to this IFN-stimulatory DNA (ISD) response, we identify 3′ repair exonuclease 1 (Trex1). Mutations in the human trex1 gene cause Aicardi-Goutieres syndrome (AGS) and chilblain lupus, but the molecular basis of these diseases is unknown. We define Trex1 as an essential negative regulator of the ISD response and delineate the genetic pathway linking Trex1 deficiency to lethal autoimmunity. We show that single-stranded DNA derived from endogenous retroelements accumulates in Trex1-deficient cells, and that Trex1 can metabolize reverse-transcribed DNA. These findings reveal a cell-intrinsic mechanism for initiation of autoimmunity, implicate the ISD pathway as the cause of AGS, and suggest an unanticipated contribution of endogenous retroelements to autoimmunity.

 

（生物通 张欢）