冷泉港发现抑制癌细胞复制关键靶位

　　

乳腺癌细胞系中的一种亚细胞群受ErbB2蛋白调控，ErbB2蛋白也称HER2，ErbB2蛋白可促进乳腺癌亚细胞不受限制地增殖。如果患者体内的乳腺癌细胞是属于这种亚型的话是十分不幸的，有1/4的患者预后不良，死亡率比其他亚型的乳腺癌高。

 

治疗性药物癌症基因蛋白单克隆抗体（Herceptin）和新药 Lapatinib被联合使用，具有明显的治疗效果，不过仍旧有很多改进的空间：它们可抑制ErbB2，但是抑制的效率没有ErbB2促进肿瘤效率的一半那么高。跟严重的是，患者对这些药物很容易产生耐药性。

冷泉港实验室的科学家们组成研究小组发现一种名为Brk的酶可作为治疗靶位，治疗ErbB2阳性肿瘤患者。据冷泉港实验室报道，Brk在癌症发展过程中会促进肿瘤毒性增强，还可促进肿瘤对药物产生耐药性。

 

冷泉港实验室教授Senthil Muthuswamy博士说，现阶段癌症的治疗效果总是受到各方的局限，这些结果都证实除了ErbB2蛋白以外，还有其他的蛋白协同ErbB2对癌基因蛋白单克隆抗体和Lapatinib 产生耐药作用。Senthil Muthuswamy博士是研究小组的领导者，文章的通讯作者，相关的结果发表在8月21日《Proceedings of the National Academy of Sciences》早期编辑在线版上。

 

Muthuswamy博士的研究小组寻找与ErbB2起协同作用的活性分子，他们将焦点集中在Brk上，Brk在其他癌症患者体内被过度表达，2/3的乳腺癌类型都表达Brk。科学家们对乳腺癌患者整个基因组进行分析，仔细研究ErbB2与Brk之间的关联。

 

Muthuswamy博士说，我们在同一细胞里增强ErbB2和Brk的表达，他们观察Brk对ErbB2的激活作用，强化肿瘤细胞抵抗ErbB2抑制药物的能力。我们的结果可能解释单独使用ErbB2抑制药物失效的原因。这一结果也给乳腺癌治疗带来新的指导思路，抑制Brk增强对ErbB2的抑制作用，这些理念是我们现在急于想研究的方向。

 

ErbB2与Brk手牵手

ErbB2是受体酪氨酸激酶家族的一种，位于细胞表面的一种分子，可促进细胞增殖，当细胞获得增殖的信号时就会表达ErbB2。而乳腺癌患者的癌细胞ErbB2发生突变，ErbB2基因不断被复制，加速表达ErbB2。

 

其他的基因也经历这种复制扩增的过程，其中就包括brk，brk可促进细胞产生Brk酶。正常细胞不产生Brk酶，只有在乳腺癌细胞里Brk有高水平的表达。有Brk的细胞同时高度表达ErbB2蛋白，因此冷泉港的科学家猜想，erbB2与brk基因是否为捆绑式突变，或者说是共突变。依此类推，erbB2和brk基因编码的蛋白具有协同促进肿瘤细胞增殖的作用。

 

研究小组对乳腺癌组织进行检测，他们从200多个患者体内采集组织样本，癌组织里的erbB2基因和brk基因的拷贝数显著增多。再次研究发现，两基因被同时复制，并且同时表达过量的相应蛋白。

 

Brk是癌细胞增殖的促进子

Muthuswamy研究小组深入研究发现，Brk不仅仅诱导癌细胞增殖，还能诱导可表达ErbB2蛋白的细胞增殖。过度的增殖导致癌细胞失去控制无限制的增殖下去（与正常细胞相比癌细胞具有无限次的传代能力）。

 

Muthuswamy博士，将ErbB2蛋白和Brk蛋白的协同作用比喻成是汽车的动力系统。如果ErbB2是促进汽车运动的启动器，Brk就是换挡和加速的加速器。

 

Brk与耐药性的关联

Muthuswamy 说，Brk不仅可加速肿瘤的生长，还能减轻ErbB2抑制药物对肿瘤的药理作用。这些研究结果加强了联合治疗的理论。对表达ErbB2的癌症患者不仅需要以ErbB2为靶位，还需要同时控制Brk的作用。

 

抑制Brk的药物对患者有积极的治疗作用。冷泉港的科学家推测，这些药物可以给对ErbB2药物产生耐药性的患者使用。

 

据科学家说，以Brk为靶位是一种安全的策略，因为Brk对正常细胞没有促进增殖的作用，在非增殖性细胞里Brk的表达受到限制。因此说，使用Brk抑制药物产生的毒副作用是很少的。

 

Muthuswamy博士说，Brk在癌症患者里除了成为治疗靶位外还有其他的用途。我们认为，Brk还能成为乳腺癌症患者临床诊断的生物标记，也有助于预测乳腺癌患者的预后情况。

 

原文摘要：Brk is coamplified with ErbB2 to promote proliferation in breast cancer

 

（生物通 张欢）