《Cell》：完整干细胞图谱

　　

生物通报道：胚胎干细胞的面前有两条道路——继续自我更新或者分化成其它细胞类型。这是一个两难的选择，需要许多复杂的基因调控途径环路进行监控，这些关键的调控因子就是所谓的“首要转录因子”（master transcription factors），即控制基因表达开启或关闭的蛋白。

在过去的几年当中，Whitehead生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）Richard Young实验室的研究人员绘制出了这个调控环路的关键部分，但是这个图谱中仍然缺少一些小RNA分子，即microRNAs。MicroRNA（miRNA，微小RNA）小分子成为了研究热点，这种RNA是生物体内源长度约为20－23个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。研究发现miRNA在大多数动物和植物的基因调控方面扮演着关键的角色。

由于miRNAs是指导干细胞是否保持原有状态的第二套调控因子，因此在发育中扮演了重要的角色。为了搞清楚miRNA的作用，Young和他的同事进行了进一步的研究，将干细胞图谱上缺失的这一块“拼图”补上，并将研究成果公布在了最新（8月8日）的《Cell》杂志上。

在这项研究中，Young等人发现了miRNAs是如何参与胚胎干细胞环路图谱中的，并且利用这张图谱，科学家们朝着了解成熟细胞如何重新编程，回到胚胎状态，再分化成其它类型细胞的过程又迈进了一步，也增进了对于癌症及其它疾病中miRNA的作用的了解。

Young表示，“了解了主要转录因子如何调控miRNAs的开和关之后，我们就知晓了这两组基因调控因子如何共同作用，调节细胞的状态”，“miRNAs是一种特殊的小分子，因为它们不仅参与了细胞调控，而且也在疾病，比如癌症状态中扮演了重要角色。”

之前的研究表明miRNA机器在维持胚胎干细胞的胚胎状态方面的重要作用，但是有关miRNA如何参与整个基因调控环路知之甚少。进行这方面研究需要绘制出miRNA基因起始的基因组所在位点，Young实验室的博士后研究员，文章的另一作者Stuart Levine解释道。

Levine说，“基因的起始位点对于了解其调控是必要的”，“知道了miRNA基因起始位点，我们就能发现这些基因是如何受到主要转录因子调控的。”

研究人员首先绘制了人类和小鼠胚胎干细胞的全基因图谱，其中标明了转录因子绑定DNA，启动基因表达的位置，结果他们发现4个主要转录因子——Oct4, Sox2, Nanog和Tcf3所在的位置就是miRNA基因开始转录的位置。进一步的研究发现这4个关键转录因子与两套关miRNA基因相互作用，一套miRNA基因在胚胎干细胞中活性表达，另一套基因则由于基因调控蛋白：Polycomb蛋白的存在而不表达，Polycomb蛋白能抑制发育晚期关键基因——这是Young实验室之前发现的研究成果。

Young实验室的Alex Marson博士表示，“我们现在列出了胚胎干细胞中重要的miRNAs”，“这将有利于找到诱导一个胚胎干细胞发育成其它类型细胞的靶向miRNA，比如说你也许就能利用miRNA调控驱使一个胚胎干细胞变成一个神经细胞，帮助神经退行性疾病或者脊髓损伤（spinal cord injury）等疾病。”

而且这一研究结果也有助于科学家们找到分析癌症和其它疾病中miRNA基因表达的一个更好的平台，Marson说，“我们发现胚胎干细胞的全基因环路与癌症细胞的非常相似”，“现在我们又将这一环路与miRNAs连续了起来，这样就能将胚胎干细胞的miRNAs与癌症细胞中的miRNAs进行比较了。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Cell, Vol 134, 521-533, 08 August 2008
Connecting microRNA Genes to the Core Transcriptional Regulatory Circuitry of Embryonic Stem Cells
[Abstract]