上海生科院基因研究新成果登上国际刊物

　　生物通报道：来自上海生科院的消息，中科院上海生科院生化与细胞所的研究人员发现甲基转移酶的调控因子DNMT3L基因的启动子受到了甲基转移酶DNMT3B以及DNMT3L自身的甲基化调控，并且在ICF综合症患者和小鼠模型中处于异常的低甲基化状态。这一研究结果有助于对ICF综合症疾病发生机制的阐明。这一研究成果公布在9月1日在《人类分子遗传学(Human Molecular Genetics)》杂志上。

参与这一研究的包括生化与细胞所徐国良研究员，其早年毕业于杭州大学，后在德国马普分子遗传学研究所获得博士学位，2002年入选中科院“****”，同时获得“国家杰出青年科学基金”。“****” 期间在国际期刊上共发表论文7篇，其中包括《Cell》等国际高水平杂志。研究团队主要研究哺乳动物发育过程中表观遗传修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理。其它研究人员还包括博士研究生胡业广等。

DNA甲基化对哺乳动物的基因组具有重要调控作用。在人类中，甲基转移酶DNMT3B的酶活缺陷可以导致一种常染色体隐性遗传疾病-ICF综合症。

Dnmt3L是目前已知的唯一的起始性甲基转移酶的正调控因子，而且对起始性甲基化活性的靶向性具有重要的影响。该研究发现，在早期胚胎发育过程中，Dnmt3L的启动子受到了DNA甲基化调控。体外和体内的实验结果表明，Dnmt3a, -3b, -3L都参与了这一过程。其中Dnmt3b是起主要作用的甲基转移酶，而Dnmt3L则作为重要的调控因子。进一步的研究表明，在携带Dnmt3b点突变的ICF模型小鼠中，Dnmt3L的启动子发生了严重的低甲基化。在人类ICF患者中也发现了DNMT3L的低甲基化现象，这提示DNMT3L的调控异常可能参与了ICF综合症的疾病发生过程。在以上研究的基础上，研究人员提出了一个起始性甲基化活性的自调控模型。

附：

徐国良

研究员

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个人简介

学历
1981.9 － 1985.7 杭州大学生物系，学士
1985.9 － 1989.8 中国科学院遗传所，硕士
1989.9 － 1993.3 德国马普分子遗传学研究所，博士

研究工作经历
1993.3 － 1994.7 德国马普分子遗传学研究所，博士后
1994.8 － 1995.9 新加坡国立大学生命科学中心，实验室主任
1995.10－ 2000.3 美国哥伦比亚大学遗传发育系，博士后
2000.4 － 2001.7 美国哥伦比亚大学医学系，Associate Research Scientist

2001年8月至今，徐国良博士担任中国科学院与德国马普学会国际合作青年科学家小组组长，并在2002年入选中科院“****”，同时获得“国家杰出青年科学基金”。2004年获得“上海市科学技术委员会重大项目”的资助。2005年，他与德国、希腊、印度三国科学家共同申请欧共体项目并获得通过， 同年获得国家重大“973”项目的资助。此外，他与美国北卡大学生物化学与生物物理系张毅教授合作申请“国家杰出青年科学基金海外青年学者合作研究基金”并获得了资助，与美国哈佛大学 Forsyth研究所的李亦平博士开展骨的发育与疾病方面的合作研究。目前他领导的实验小组有各类技术人员5名、博士生12名和硕士生1名。

本课题组近年来主要研究哺乳动物发育过程中表观遗传修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理。“****” 期间在国际期刊上共发表论文7篇，其中包括《Cell》等国际高水平杂志。通过四年多的努力，我们已经建立起转基因小鼠、 基因剔除、蛋白质复合物分离纯化、RNA干扰等重要的技术平台。 目前，我们一方面以DNA甲基转移酶作为核心分子，鉴定在细胞分化过程中调控DNA甲基化过程的新因子并试图阐明其作用机制。 已经得到的研究结果证明在细胞分化过程中起始性DNA甲基转移酶 Dnmt3a和Dnmt3b共同参与了对细胞多能性控制基因如Oct4的甲基化，并证明它们在保证这些基因在分化过程中处于沉默状态具有重要作用。此外，通过酵母双杂交实验已经找到了若干与甲基转移酶直接相互作用的蛋白，这些蛋白很有可能参与了在发育过程中基因组DNA甲基化的调控。 利用小鼠基因剔除以及生物化学手段对这些蛋白进行研究将有助于进一步理解这些相互作用的生物学功能和分子机理。另一方面，针对组蛋白H3K79甲基转移酶DOT1L的研究发现，由于该蛋白的错误定位而引起的基因组特定区域组蛋白 H3K79甲基化水平升高进而激活致癌基因表达是导致某些白血病发生发展的重要原因。这些研究将有助于我们理解表观遗传调控在生命活动中的功能和意义，并为肿瘤等疾病的诊治提供理论依据。

研究工作

多细胞生物的个体发育是一个极其复杂的过程，涉及到各种基因如何响应内外环境的变化从而实现在时间和空间上的特异性表达。近年的科学研究发现，以染色质共价修饰为主要标志的表观遗传调节对基因的转录如何响应内外环境而发生变化具有重要的调控作用。染色质共价修饰有二个方面：一是针对DNA本身的修饰，目前已发现的是胞嘧啶碱基第5位碳原子上的甲基化；二是对组蛋白的修饰。这两种修饰都会引起染色质结构和基因转录活性的变化。在特定的基因组区域，DNA和组蛋白的各种修饰的组合决定了局部染色质的结构和基因转录活性，因而，染色质的共价修饰形成了一层叠加于基因组碱基序列之上的表观遗传信息。

近些年来，越来越多的研究显示，包括肿瘤与神经退行性疾病在内的所有疾病，都是遗传和环境因素共同作用的结果，其中环境因素的作用占有非常重要的地位。表观遗传网络作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的媒介，直接调控基因表达，决定细胞增殖、分化与功能特化，在正常的生命活动中起到不可或缺的作用。特别是一些与个体发育和癌症密切相关的基因，其转录受到上游区域胞嘧啶甲基化以及组蛋白修饰的影响。

细胞分化与功能特化过程中相关功能基因的表达调控是后基因组时代关注的主要问题。表观遗传学研究因其作用广泛、影响深远，已经成为目前生命科学研究中炙手可热的领域。本实验室致力于探索：DNA甲基化和组蛋白修饰模式是如何在胚胎发育早期建立起来的？哪些因素导致了这一模式在肿瘤和疾病发生过程中的异常变化？对甲基化建立的分子机制的阐明将有助于解释哺乳动物的发育及其许多重要疾病的发生发展的分子机理，为疾病诊治提供理论基础。