美国科学家成功绘制出完整肿瘤基因图谱

【字体: 时间:2008年09月23日 来源:医药经济报

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  美国科学家们在对24例胰腺癌和22例脑肿瘤患者的标本进行了基因分析后,成功绘制出了包括20,000多个基因的完整的基因图谱,其中不仅包括了单个的基因突变,还包括了维持肿瘤发生和发展的各个基因间的连接通路。

  

        这一遗传学图谱是由美国约翰·霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家完成的,两项研究结果发表在2008年9月5号的Science  Express中。去年,关于乳腺癌和结直肠癌的基因图谱也是由该研究小组完成的。

  

        编码基因突变

  

        胰腺癌以及脑肿瘤的存活率都非常低。研究者指出,今年,美国将会有38,000例新发胰腺癌患者,其中95%将会死于该疾病。脑肿瘤的存活率也差不多,每年在美国大约有20,000例新发病例。

  

        研究发现,在大多数病例中,对每一种肿瘤来说,有12条信号控制途径以及传导过程的编码基因发生了基因突变。比如胰腺癌,大约67%~100%的患者这12条途径发生了变异。这其中包括了参与DNA损伤控制、细胞成熟以及肿瘤侵袭的3条关键路径。

  

        研究者们在该研究中使用了几种不同的基因分析方法。他们用一种叫做“高密度微阵列”的技术发现了基因的扩增以及缺失;用新一代的测序方法对基因的表达进行了分析。此外,研究者们还创建了新的运算方法,将分开进行的数据分析整合在一起进行分析;而且还使用了一种技术,将有害的、促进肿瘤生长的基因突变,与无害的、对肿瘤生长无影响的突变区分开来。

  

        研究者们还发现一些单个的基因突变,包括胰腺癌的83个和多形性胶质母细胞瘤(GBM,致死性最强的一种脑肿瘤)的42个突变。此外,还发现了编码细胞表面蛋白的70多个基因有非常显著的过度表达,将来可以将这些基因作为两种肿瘤诊断和筛查的靶点。

  

        影响治疗决策

  

        研究者们同时发现,一种叫做IDH1  (异柠檬酸脱氢酶1)的基因,经常在一种GBM中出现突变。此外,在年轻的GBM患者中也明显更加常见,而且有这种基因突变的患者生存率也较高。在所研究的几乎所有的继发性GBM(从原来的低分化肿瘤进展而来)中,都存有这种基因的突变,所以,以后可以通过检测这一基因的突变,来判断哪些低分化的肿瘤可能会发展成为致死性的GBM。

  

        约翰·霍普金斯Kimmel癌症中心的Victor  Velculescu博士指出,发生IDH1突变的患者似乎与其他的GBM患者不同,无论是临床表现还是生物学表现,有理由相信,将来对这类患者可以用不同的方法进行治疗而获益,尤其是使用针对IDH1的药物。

  

        这一研究以及其他有关突变和传导途径的研究中最为重要的一点发现是,人类的肿瘤远比科学家的假设复杂。肿瘤决不仅是某一单个的基因突变所致,而是涉及了复杂的基因之间的相互作用。另外一个作者、约翰·霍普金斯Ludwig中心的肿瘤学教授Kenneth  W  Kinzler博士指出,对肿瘤的攻克之战与其他疾病不同,它更加像是游击战,因为每种肿瘤都有数十个基因发生突变。

  

        Kinzler指出,单个的基因突变并不是太可怕,但是如果多个基因突变共同发生作用,我们就需要开发新的治疗策略才能将这一强大的敌人击败,而最好的办法就是早期发现肿瘤,此时的基因突变还比较少、比较轻微,所以容易进行控制。

  

        该研究并列第一作者Bert  Vogelstein博士指出,该研究结果改变了我们对实体肿瘤以及其治疗方法的思考,因为如果药物或治疗方法所针对的靶点是这些路径的生理学效应,而不是针对单个的基因组成,可能疗效会大大的不同,这可能是未来最有前景的药物开发方向。



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        人类胰腺癌关键信号途径的基因组分析

  

        对于胰腺癌,目前还非常缺乏有效的治疗手段,所以对于这一致死性疾病的发病机理迫切需要有新的发现。针对这一问题,研究者们对24例胰腺癌患者进行了全面的基因分析。首先在这些标本中对23,219个转录基因(也就是20,661个蛋白质编码基因)进行了测序。然后,用包含106个单核苷酸多态性(single  nucleotide  polymorphism,SNP)的探针的微阵列(microarray)技术,在肿瘤DNA中寻找基因的纯合性缺失以及扩增。结果发现,胰腺癌中平均发生了63个遗传变异,其中大多数都是点突变。这些突变导致12条细胞信号传导途径发生变异,在67%~100%的肿瘤中都有发生这方面的遗传变异。用新一代的合成测序技术对肿瘤的转录进行分析,可以提供关于细胞信号传导途径和传导过程的独立的、非常有意义的证据。该研究的数据表明,只有在对基因的编码区域进行深入分析的时候,才能够发现核心传导途径的遗传变异以及对传导过程的调控。由于基因的变异导致关键的细胞信号途径以及传导过程发生调节异常,这一发现可以解释胰腺癌的重要特征。(Science.  2008  Sep  4.)

  

        人类多形性胶质母细胞瘤的完整基因组分析

  

        多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的一种致死性脑肿瘤。共有22个人类GBM的样本,为了确定GBM的遗传变异,我们对20,661个蛋白质编码基因进行了测序。用高密度寡核苷酸芯片分析了基因的扩增及缺失,用新一代的测序技术进行了基因表达的分析。

  

        进行全面的分析后发现,GBM中有多个以前不为人知的基因发生了变异。其中最重要的是,我们发现有12%的GBM患者病灶部位有IDH1  (异柠檬酸脱氢酶1)基因的频发突变。IDH1突变发生于大部分的年轻患者以及大多数的继发性GBM,而且与总体存活率的增加有关。该研究证明了对人类脑肿瘤进行无偏倚的基因组分析的价值,并发现了对于GBM的分类以及靶向治疗有潜在价值的基因突变。

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