朊病毒跨越物种界限机制

【字体: 时间:2008年09月23日 来源:生命科学专辑

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  朊病毒蛋白通常会导致克-雅病,又称亚急性海绵状脑病,报道广泛的疯牛病也由朊病毒所致。美国得克萨斯大学医学部研究人员发现,仓鼠源感染性朊病毒蛋白(PrPSc)可以将小鼠正常蛋白((PrPC))转变为新一种感染性朊病毒——只要将仓鼠源感染性朊病毒蛋白和小鼠正常蛋白在试管里面“混合”一下就可以实现。研究人员表示,他们的发现可以成为判别一种给定的朊病毒株系是否可以从一种物种转移到另外一种物种的有效工具。同时,朊病毒在物种间跨越时,通常会产生一种新的朊病毒。研究人员表示,这种情况令人忧虑,朊病毒可能的形式将可能超出预想。有关研究发表在9  月5  日Cell  上。

正常的朊病毒蛋白PrP  分布与身体的各个部位,但在脑部最为集中。尽管PrP  参与了细胞信号转导、金属离子运输以及血细胞再生等生理过程,但PrP  的确切角色依然未知。而PrP  的异形蛋白形式则导致疾病的发生。这些异形蛋白抵抗细胞内的蛋白降解机制,结合在正常的蛋白形式上并将其他正常蛋白构型转化为异常构型。随着时间的推移,疾病形式蛋白在脑部堆积形成纤维丝,造成神经退行性病变并最终导致死亡。

一般而言,朊病毒仅局限于特定的寄主以及相关的物种。但是朊病毒在特定情况下可以跨越物种界限感染新的寄主。值得注意的是,从疯牛病跨越物种界限传染到人类并发展为  CJD,朊病毒已经导致208  例死亡。现在研究人员猜想,影响美国境内麋鹿和鹿类动物的朊病毒致慢性消耗性疾病(prion-induced  chronic  wasting  disease,CWD)是否可能跨越界限,传染人类。由于朊病毒疾病通常有很长的疾病潜伏期,目前并没有CWD  人类病例事实本身并不能确切证明未来没有人会发患与CWD  相关疾病。研究人员Soto  表示,当前还不能仅仅根据朊病毒蛋白的序列预测物种障碍。

Soto  实验室已经开发出一种类似于PCR  的试管测试方法——蛋白质错误折叠环式放大(PMCA)。该程序起始时候,在试管内加入微量朊病毒蛋白和来自正常脑组织提取物的过量正常PrP  蛋白。然后通过不断重复的周期性孵育(使得蛋白相互作用)和退火(打开蛋白的相互作用,从而使得错误蛋白可以接触更多的其他正常蛋白),从而获得大量的传染性朊病毒蛋白。Soto  及其同事证明,PMCA技术可以使得仓鼠朊病毒转化小鼠朊病毒,反过来也是如此。尽管朊病毒在仓鼠和小鼠体内实验中的确可以发生,但这个过程通常需要数年时间,只有相当部分动物最终患病。而实验室体外实验表明,在两物种之间的传播只需数周。

正常PrP  只有一种构型,但导致疾病的PrP  确有多种。研究人员法系那,新的PrP  在不同的时间导致疾病,影响脑部不同的部位,与正常蛋白相比,显示出不同对蛋白消化酶的抵抗能力。这些情况表明,一旦其中一种错误折叠朊病毒蛋7白感染一种新的物种,新的朊病毒每个时刻都有可能发生。

Soto  及同事目前正将其注意力转移到其他物种—物种之间的传播上。种类众多、错误折叠的朊病毒蛋白中,很有可能存在一种感染人类的蛋白形式。其他物种中朊病毒蛋白,如鹿中朊病毒,也许具备转化人类正常的类似蛋白能力,从而CWD  向人类的传播也很有可能。研究人员目前正在试管内对这种情况进行进一步研究。

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