北京生科所《Nature》文章解析干细胞自我更新机制

　　

9月21日《Nature》杂志发表来自北京生命科学研究所袭容文实验室干细胞自我更新机制的最新研究成果。众所周知，围绕肠壁的环形肌的功能是产生肠蠕动，促进肠道食物推进。而在果蝇体内，它还有一个极为重要的功能，那就是维持肠上皮干细胞的自我更新。

 

袭荣文研究小组以果蝇作为研究模型，在分子和细胞水平上证明了环形肌是肠上皮干细胞发育的微环境，环形肌分泌的信号因子维持着肠上皮干细胞的存在并控制着它的活性，也就是说环形肌是肠长皮干细胞自我更新的主要影响因子。

 

这种控制着果蝇肠上皮干细胞自我更新的叫做Wnt信号因子。Wnt signalling是细胞内外及细胞之间的一种复杂而古老的信号传导系统。它不仅与干细胞的分化、胚胎发生、组织发育、器官的再生有密切的关系，而且与体内许多重要的生理功能调节如应激、损伤、修复、免疫、再塑、代谢等都密切关联。它是体内最重要的信号调节系统之一，是信号传递的调节者。

 

Wnt可穿越由细胞外基质组成的基底膜，到达干细胞的表面，与干细胞膜上的受体结合，随后激活一系列下游成员和转录因子，从而在转录水平上调控基因的表达和干细胞的自我更新。Wnt信号通路在哺乳动物和人身上也被认为是控制肠上皮干细胞自我更新的一个主要机制。

 

袭荣文博士的研究成果证实了以果蝇作为模型来解析肠道干细胞调控机制的可行性。该研究揭示了一个崭新的干细胞微环境结构。环形肌作为微环境细胞并不与肠上皮干细胞直接接触，而是被一层基底膜隔开。干细胞散布在基底膜上，并没有局部区域的聚集。

 

抑制Wnt信号通路上任何一个环节都会导致干细胞的分化和丢失。相反，Wnt信号通路的过量激活可以直接导致干细胞的积聚和肿瘤的发生。研究干细胞的调控机制，对肿瘤等疾病的发病机理研究具有重要意义，可能为癌症治疗提供新靶位，给癌症治疗带来契机。

 

原文摘要：Paracrine Wingless signalling controls self-renewal of Drosophila intestinal stem cells

 

In the Drosophila midgut, multipotent intestinal stem cells (ISCs) that are scattered along the epithelial basement membrane maintain tissue homeostasis by their ability to steadily produce daughters that differentiate into either enterocytes or enteroendocrine cells, depending on the levels of Notch activity1, 2, 3. However, the mechanisms controlling ISC self-renewal remain elusive. Here we show that a canonical Wnt signalling pathway controls ISC self-renewal. The ligand Wingless (Wg) is specifically expressed in the circular muscles next to ISCs, separated by a thin layer of basement membrane. Reduced function of wg causes ISC quiescence and differentiation, whereas wg overexpression produces excessive ISC-like cells that express high levels of the Notch ligand, Delta. Clonal analysis shows that the main downstream components of the Wg pathway, including Frizzled, Dishevelled and Armadillo, are autonomously required for ISC self-renewal. Furthermore, epistatic analysis suggests that Notch acts downstream of the Wg pathway and a hierarchy of Wg/Notch signalling pathways controls the balance between self-renewal and differentiation of ISCs. These data suggest that the underlying circular muscle constitutes the ISC niche, which produce Wg signals that act directly on ISCs to promote ISC self-renewal. This study demonstrates markedly conserved mechanisms regulating ISCs from Drosophila to mammals. The identification of the Drosophila ISC niche and the principal self-renewal signal will facilitate further understanding of intestinal homeostasis control and tumorigenesis.

 

袭荣文博士，1995毕业于滨州医学院，获临床医药学学士学位；1998获得上海医科大学硕士学位，2002获得美国肯塔基州大学生物学博士学位。1998-2002，他在美国肯塔基州大学生物系做助教，助研。2003至2006年间，他在美国思达沃医学研究所做博士后，此后回国成为北京生命科学研究所的研究员。袭荣文博士实验室的研究兴趣在于理解干细胞自我更新的分子机制。

 

主要研究方向：

1.微环境与干细胞的关系；

2.染色质结构与表观遗传因素对干细胞多能性的作用；

3.干细胞内mRNA翻译调控的机制。

 

（生物通 综合）