耿美玉小组解析HIV蛋白结构

　　

    日前，中科院上海药物所科研人员首次发现艾滋病毒转录反式激活因子Tat蛋白上一个全新的高亲和力肝素结合位点，研究结果发表在PLoS  ONE杂志2008年第7期上。

    该研究以计算机分子模拟为指引，借助分子生物学和生物芯片技术，首次发现了Tat蛋白上一个全新的由Lys12，Lys41，Arg78组成的空间三联体、高亲和力肝素结合位点(KKR区)，这是继Tat蛋白已知肝素结合位点(碱性氨基酸区)之后发现的另一全新位点。KKR区在序列上远离、但空间却毗邻相连。深入的生物学功能研究表明，KKR位点通过与细胞膜硫酸乙酰肝素结合，启动Tat介导的整合素活化，进而促进艾滋病并发症卡波氏肉瘤的发生发展。上述研究为艾滋病并发症的发病机制以及靶向Tat蛋白的抗艾滋病药物的研究提供了重要的理论依据。

附
Tat蛋白
转录反式激活因子(trans-activator oftranscription,Tat)蛋白在HIV-1的转录过程中起着十分重要的调节作用.在没有Tat的情况下,整合后的病毒DNA转录效率很低.Tat与反式激活效应区(trans-activator response region,TAR)RNA相互作用,反式激活转录,将转录效率提高几百倍.Tat在HIV-1复制中所起的关键作用以及Tat结构的高度保守使它成为寻找新的作用机制和不易产生耐药性的抗艾滋病药物的新靶点。

卡波济氏肉瘤
卡波济氏肉瘤并发于艾滋病者，在初期同性恋中占46％，一般为27％，在有卡氏肺囊虫并存时为16％，而异性恋或静脉药物成瘾者卡波济氏肉瘤的发病率仅为3．8％。 卡波济氏肉瘤多侵犯皮肤，但由于艾滋病合并卡波济氏肉瘤时，其病变迅速扩散，可侵犯全身多种脏器，尤其是肺、消化道和淋巴结等。引起胸腔积液、咳血及上消化道出血等。肺部卡波济氏肉瘤很少出现症状，常与肺部机会性感染并存。肺门淋巴结肿大及其周围结节样浸润，并有双侧间质性改变，胸腔积液是其典型X线表现，把有卡波济氏肉瘤者与无卡波济氏肉瘤病人作比较，发现有卡彼济氏肉瘤者，其肺部及胸膜病变发生率明显增加。肝脏的卡波济氏肉瘤的发生率为14％～18．6％，多为播散所致，但也有原发于肝脏者，尚无临床诊断方法，死亡前通常已累及肝脏 。

耿美玉
耿美玉，女，博士、教授、博士生导师，“973”项目首席科学家。1986年毕业于山东大学医学院（原山东医科大学），获医学学士学位，1989年毕业于山东大学获医学硕士学位，1996年毕业于日本东京大学获药学博士学位，1997年获中国海洋大学（原青岛海洋大学）农学博士。现兼任中国药理学会理事、中国药理学会海洋药物专业委员会主任委员、山东药理学会副理事长；Acta Pharmacologica Sinica、《中国药理通讯》、《海洋科学》等杂志编委。

 近年来，主持完成国家“863”计划、国家自然科学基金等课题10余项；目前主持国家“973”计划项目、 “863”计划、国家自然基金项目等课题3项。近年来，发表论文近百篇，其中SCI收录49篇；部分成果发表在Cancer Res, Mol Pharmacol，Mol Cancer Ther，Am J Gastroent，J Neurochem，Glycobiology，Biochem Pharmacol，Antivir Res等药理学、肿瘤学、糖生物学、神经科学等研究领域国际著名刊物上；在TiPs撰写综述性文献。获授权国家发明专利4项，已培养研究生28名。

原文摘要：A Triad of Lys12, Lys41, Arg78 Spatial Domain, a Novel Identified Heparin Binding Site on Tat Protein, Facilitates Tat-Driven Cell Adhesion

【Abstract】
Tat protein, released by HIV-infected cells, has a battery of important biological effects leading to distinct AIDS-associated pathologies. Cell surface heparan sulfate protoglycans (HSPGs) have been accepted as endogenous Tat receptors, and the Tat basic domain has been identified as the heparin binding site. However, findings that deletion or substitution of the basic domain inhibits but does not completely eliminate Tat–heparin interactions suggest that the basic domain is not the sole Tat heparin binding site. In the current study, an approach integrating computational modeling, mutagenesis, biophysical and cell-based assays was used to elucidate a novel, high affinity heparin-binding site: a Lys12, Lys41, Arg78 (KKR) spatial domain. This domain was also found to facilitate Tat-driven β1 integrin activation, producing subsequent SLK cell adhesion in an HSPG-dependent manner, but was not involved in Tat internalization. The identification of this new heparin binding site may foster further insight into the nature of Tat-heparin interactions and subsequent biological functions, facilitating the rational design of new therapeutics against Tat-mediated pathological events.