Blood：吴华林发现凝血酶调节素新功能

　　

    台湾成功大学医学院特聘资深教授吴华林，在凝血酶调节素研究方面一直处于世界领先地位，近期关于凝血酶调节素分段研究方面发表最新的文章于8月份的国际顶尖期刊《Blood》上。

 

    吴华林教授一直以来都在研究凝血酶相关课题。从2002年起吴华林教授，先后在国际期刊发表凝血酶调节素不同部位结构性的文章，研究发现不同部位具有不同的功能分别为：连结细胞、促进血管增生、以及抑制细菌内毒素引发发炎反应的功能。

研究团队主持人、成大医学院生化暨分子生物学研究所特聘教授吴华林表示，过去研究确认，其为血管内皮细胞控制血液凝结反应的重要因子；但其与内毒素间的关系，过去从未被发现。

　

    吴华林最新《Blood》文章发现，“凝血酶调节素”具凝结“革兰氏阴性细菌”功能，加入该蛋白，可有效抑制炎症反应。对实验小鼠注射内毒素及“革兰氏阴性细菌”后注射凝血酶调节素可使死亡率降低60%。  

 

　　研究小组进一步确认，凝血酶调节素类外源凝集素结构体，可与“路易斯y抗原”结合，具增强人体内“巨嗜细胞”吞噬细菌的能力，可抑制炎性细胞和内皮细胞结合，降低炎症反应。

 

　　“革兰氏阴性细菌”是造成院内感染的主要细菌，抗生素是目前主要治疗方式（随着耐药性的严重，很多抗生素的效果也越来越差）。吴华林说，未来若将相关发现搭配抗生素治疗，用于院内感染的预防或治疗，可有效降低院内二次感染的致死率。

 

　　不过他强调，动物实验虽发现此功效，但若要导入人体，约须再经4、5年实验。

 

研究历程：

2003年吴华林在生物化学期刊Biol Chem发表凝血酶调节素调控细胞间黏着的功能文章，并发现凝血素酶具有抑制肿瘤生长的功能。

 

2005年在Circulation期刊发表凝血酶调节素的类表皮生长因子功能区结构，该区域具有促进细胞移动生长、激化内皮细胞活性、以及刺激血管新生的功能。

 

今年8月号网路版的血液期刊Blood，吴华林又发表凝血酶调节素类凝集素功能区可以凝结革兰氏阴性菌，进而抑制炎症反应，并且还能增强巨噬细胞吞噬细菌的能力，让实验小鼠受细菌感染引发败血症的死亡率降低60%。

 

原文摘要：

Lectin-like domain of thrombomodulin binds to its specific ligand Lewis Y antigen and neutralizes lipopolysaccharide-induced inflammatory response

Blood, Aug 2008; doi:10.1182/blood-2008-03-142760

 

Chung-Sheng Shi, Guey-Yueh Shi, Shi-Ming Hsiao, Yuan-Chung Kao, Kuan-Lin Kuo, Chih-Yuan Ma, Cheng-Hsiang Kuo, Bi-Ing Chang, Chuan-Fa Chang, Chun-Hung Lin, Chi-Huey Wong, and Hua-Lin Wu*

 

Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, National Cheng Kung University, Tainan, Taiwan

Cardiovascular Research Center, National Cheng Kung University, Tainan, Taiwan

Genomics Research Center, Academia Sinica, Taipei, Taiwan

Institute of Biological Chemistry, Academia Sinica, Taipei, Taiwan

* Corresponding author; email: [e-mail].

 

Thrombomodulin (TM), a widely expressing glycoprotein and originally identified in vascular endothelium, is an important cofactor in the protein C anti-coagulant system. TM appears to exhibit anti-inflammatory ability through both protein C dependent and independent pathways. We presently have demonstrated that recombinant N-terminal lectin-like domain of TM (rTMD1) functions as a protective agent against sepsis caused by Gram-negative bacterial infections. rTMD1 caused agglutination of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae and enhanced the macrophage phagocytosis of these Gram-negative bacteria. Moreover, rTMD1 bound to the Klebsiella pneumoniae and lipopolysaccharide (LPS) by specifically interacting with Lewis Y antigen. rTMD1 inhibited LPS-induced inflammatory mediator production via interference with CD14 and LPS binding. Furthermore, rTMD1 modulated LPS-induced mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-B signaling pathway activations and inducible nitric oxide synthase expression in macrophages. Administration of rTMD1 protected the host by suppressing inflammatory responses induced by LPS and Gram-negative bacteria, and enhanced LPS and bacterial clearance in sepsis. Thus, rTMD1 can be used to defend against bacterial infection and inhibit LPS-induced inflammatory responses, suggesting that rTMD1 may be valuable in the treatment of severe inflammation in sepsis, especially in Gram-negative bacterial infections.

（生物通 张欢）