百人博士发现肝脏再生新机制文章登Hepatology

　　

生物通综合报道，上海生科院生化与细胞所陈正军组近期在国际著名期刊Hepatology上发表最新研究成果，解析Cdc42蛋白在肝脏再生过程中调控的新机制。

 

据上海生命科学研究院消报道， Cdc42蛋白是Rho  GTP酶家族中的一员，它是细胞内一种十分重要的蛋白质，担负着调节细胞骨架结构、细胞生长、细胞极性以及细胞内运输等多种功能。然而目前对Cdc42在哺乳动物肝脏中的作用仍然知之甚少。

 

陈正军组的袁海心等利用肝脏2/3切除手术模型，研究了Cdc42基因敲除对肝损伤后再生过程的影响。Cdc42在对照小鼠肝脏部分切除后的3小时-24小时显著激活，证明其参与了肝脏再生过程。而在缺失Cdc42蛋白后，小鼠肝脏的再生能力明显下降，主要表现为肝重回复的延迟。对分子机理的研究进一步显示在肝再生过程中，缺失Cdc42的小鼠肝脏DNA合成水平显著下降，并且细胞周期因子的表达以及数条与Cdc42相关的重要生长信号通路（如ERK、JNK和p70S6K）的激活发生延迟。此外，Cdc42的缺失还影响了脂肪转运蛋白ABCA1的细胞内定位，造成肝再生过程中脂肪代谢的异常。

 

该项研究揭示了Cdc42在肝脏再生过程中担负的重要功能，Cdc42在肝细胞中的功能调控是一个复杂的网络，可能涉及到多种不同的细胞内功能和复杂的信号分子通路，对这些问题的阐释对于我们更深入理解肝脏的生理功能和发病机理具有重要的指导意义。

 

该课题在研究过程中得到丹麦哥本哈根大学Cord  Brakebusch教授和美国哈佛大学医学院的吴训伟博士的大力支持和帮助。

原文检索：Hepatocyte-specific deletion of Cdc42 results in delayed liver regeneration after partial hepatectomy in mice

【Abstract】

Cdc42, a member of the Rho guanosine triphosphatase (GTPase) family, plays important roles in the regulation of the cytoskeleton, cell proliferation, cell polarity, and cellular transport, but little is known about its specific function in mammalian liver. We investigated the function of Cdc42 in regulating liver regeneration. Using a mouse model with liver-specific knockout of Cdc42 (Cdc42LK), we studied liver regeneration after partial hepatectomy. Histological analysis, immunostaining, and western blot analysis were performed to characterize Cdc42LK livers and to explore the role of Cdc42 in liver regeneration. In control mouse livers, Cdc42 became activated between 3 and 24 hours after partial hepatectomy. Loss of Cdc42 led to a significant delay of liver recovery after partial hepatectomy, which was associated with reduced and delayed DNA synthesis indicated by 5-bromo-2-deoxyuridine staining. Consistent with this, expression of cyclins D1, A, and E was markedly delayed or reduced in Cdc42LK livers during regeneration. As a potential effector of Cdc42, Rac1 activation was dramatically attenuated in Cdc42LK livers after partial hepatectomy, suggesting it is regulated in a Cdc42-dependent manner. Activation of certain proliferative signaling pathways, such as extracellular signal-regulated kinase, c-Jun N-terminal kinase, and p70S6 kinase pathways, was delayed in Cdc42LK livers. In addition, dilated bile canaliculi and excessive lipid accumulation were observed in mutant livers during liver regeneration, which may result from impaired cytoskeletal organization and intracellular trafficking in hepatocytes. Conclusion: Our results revealed important roles of Cdc42 in the regulation of proliferative signaling during liver regeneration. (HEPATOLOGY 2009:49:240-249.)

 

附

陈正军

究员，研究组长，博士生导师

个人简介：

1983毕业于第二军医大学；1989年获得国家教委青年奖学金赴德国学习；1993在德国乌尔姆大学获得博士学位，并在乌尔姆大学血液肿瘤研究所任博士后；1995年起在德国马普科学院生化所(Max-Planck-Institute of Biochemistry)历任博士后、高级研究人员和课题负责人。2001年3月作为”****”入选者受聘于中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所，任研究员，博士生导师。

研究方向：磷酸化蛋白质细胞信号网络与肿瘤发生

研究工作：

        细胞极性与细胞迁移、增殖和肿瘤发生的相关性研究：

        (1)生长因子受体信号通路调控的细胞极性蛋白酪氨酸磷酸化的生物学功能研究；

        (2)细胞极性蛋白复合物Par3-Par6-aPKC及其功能相关蛋白在上皮细胞极性中的功能研究；

        (3)研究Par蛋白复合物及其功能相关蛋白对细胞迁移，增殖及肿瘤发生发展中的影响；

        (4)研究其他RTKs在上皮细胞极性中的生物学意义。

        酪氨酸激酶细胞信号通路研究：

        (1)生长因子受体信号通路在肿瘤发生发展中的作用机理研究；

        (2)膜结合酪氨酸磷酸化蛋白功能分析及其跨膜信号转导作用机理研究；

        (3)胰岛素信号通路生物学功能及其在糖尿病发生中作用机理研究。

        磷酸化蛋白质组学研究：

        (1)磷酸化蛋白质组学技术方法的研究和发展；

        (2)肝癌磷酸化蛋白质组学研究；

        (3)肝癌发生发展过程中的蛋白质差异表达研究。