中国科学家Nature子刊发三篇文章

　　

生物通报道：09年1月的《Nature Genetics》（包括在线版）发表了中国科学家参与的三项研究成果，分别是DNA甲基化研究，水稻遗传图谱，和HR基因突变研究。

第一篇文章主要针对DNA甲基化和组蛋白甲基化研究，甲基化研究，或称为表观遗传学研究与生物生理功能关系密切，因此受到了许多科学家的关注，但这两个系统之间的关系至今还属于空白区域。

在这篇文章中，来自美国诺华公司生物医药研究所，中科院上海生化所分子生物学国家重点实验室的研究人员对赖氨酸特异性去甲基化（lysine-specific demethylase 1，LSD1，也称为KDM1和AOF2）的生物学功能进行了研究，发现在小鼠胚胎发育过程中的原肠胚形成需要LSD1，从而揭示了一种之前未知的组蛋白甲基化和DNA甲基化关联的新机制。

组蛋白去甲基化酶LSD1的发现是表观遗传学领域的重要进展，组蛋白赖氨酸甲基化和其他化学修饰如乙酰化、磷酸化、泛素化等一样是一个动态调节的过程，之前的研究表明LSD1调控着基因转录的激活和抑制以及p53的活性，在癌症的发生和发展中起着重要的作用，是一个潜在的抗癌药物开发靶蛋白。

而在这项研究中，研究人员进行了LSD1编码基因（Aof2）的敲除实验，发现敲除后的小鼠存在DNA甲基化缺陷，这种缺陷与DNA甲基转移酶（Dnm1）有关。通过进一步研究，他们还发现Dnm1能被Set7/9甲基化，被LSD1去甲基化，从而得出结论：LSD1和Dnm1的作用途径是一种新的组蛋白甲基化和DNA甲基化两个系统关联的机制。

第二篇由来自北京大学生命科学学院，北大—耶鲁植物分子遗传学及农业生物技术联合研究中心，耶鲁大学等处的研究人员完成，他们绘制出了水稻中40多种细胞类型的转录图谱，详细说明了生物体内基因的开关时间，为进一步了解细胞，功能及发育特征提供了重要资料，这一研究成果公布在1月4日的《Nature Genetics》在线版上。

参与研究的中国科学包括，邓兴旺，马力耕，张会勇等，其中邓兴旺博士今年就发了4篇文章，其实验小组主要从事植物生理学研究，特别是植物的光形态建成方面的研究，从分子生物学、遗传学及发育生物学的角度对调控植物光形态建成的有关基因进行了深入的研究，获得了颇多研究成果。

据中国科学院青岛生物能源与过程研究所报道，这篇文章为期5年，产生了海量数据，记录了世界上最重要的水稻的生命周期中关键的40种不同细胞的差异和相似性。分子、细胞和发育生物学教授Timothy Nelson说：“所有的谷物都会从这张图谱提供的知识及其衍生出来的工具而收益。例如，科学家希望能从其中发现负责光合作用的基因网络，这有助于提高食品和生物质能源的产量。”

这个图谱是由细胞的特殊转录组所组成的，大量的资料组很好的注释了水稻30000种基因中，每一种的相对活性及其对应的细胞类型。研究中涉及的40个转录组可以在40中细胞中对每个基因的活性进行比对，包括根、茎和胚芽的不同发育时期的细胞。最后，耶鲁大学的研究团队希望能再增加40种不同类型细胞的数据，并在网上发布，供全世界的研究者使用。

Nelson说，“这种图谱为研究人员提供了一种很独特的资源——关于不同细胞中基因与基因的关系，如何产生组织、器官和是全株植物发挥功能的可以为人们所理解的数据。许多重要类型细胞非常难以收集，因此对图谱的解读也是在技术上取得的一项重要成就。

图谱的数据可以帮助研究者区分在细胞的不同阶段中起作用的基因、提供确定基因在机体形成中所扮演角色的线索，另外科学家还可以找出关键的持家基因——那些在所有细胞整个周期中都起关键作用的基因。这些数据是深层发掘任何基因或者生物学过程中细胞信息的重要资源。

第三篇章文章中，中国协和医科大学基础医学研究所，中国医科大学，英国邓迪大学，德国波恩大学等多国研究人员组成的研究团队发现了一种以前未知的由HR基因引导序列编码的小肽，其突变可降低小肽的功能进而引起一种罕见的遗传性脱发。作者认为，这一小肽为研发治疗人类某些类型脱发的药物提供了一个新的靶点。这一研究成果公布在1月4日《Nature Genetics》在线版上。

领导这一研究的是中国医学科学院张学教授，其早年毕业于中国医科大学临床医学，曾在日本国立癌中心研究所癌基因研究部研修，美国宾西法尼亚大学医学院遗传学系做博士后，美国哈佛大学医学院/麻省总医院做博士后，美国哈佛大学口腔医学院任Visiting Assistant Professor。现任中国医科大学细胞生物学研究所所长（兼），中国医科大学基础医学院医学基因组学教研室主任（兼）。中国医学科学院基础医学研究所—北京协和医学院基础学院医学遗传学系主任，中国医学科学院北京协和医学院院校长助理。

其他通讯作者包括何春涤教授和英国Irwin McLean教授，研究经费资助的主要来源为国家自然科学基金重点项目和创新群体项目。

国外研究者在十年前已证明HR基因突变是导致先天性无毛症（一种罕见的脱发形式）的原因。先天性无毛症的患儿，一岁之内毛发就完全脱落且不会再生。Marie Unna遗传性稀毛症，简称为MUHH，是一种与先天性无毛症有关但病程不同的脱发形式。先天性无毛症呈常染色体隐性遗传而MUHH则表现为常染色体显性遗传。MUHH已经被定位到含有HR基因的一个较小的染色体区域，但还一直没在MUHH患者中发现该基因的突变。

张学教授领导的国际联合研究团队发现，直接比邻HR基因编码区的引导序列（又称5’非翻译区，即5’UTR）编码一种由34个氨基酸组成的小肽（命名为U2HR），在来自不同国家的19个MUHH家系中存在影响U2HR功能的突变。有趣的是，张学教授实验室的研究结果提示，U2HR的功能是抑制HR基因自身的蛋白质合成过程，U2HR的致病突变却是引起HR蛋白量的增加。因此，HR蛋白水平必须维持在一定范围内才能阻止毛发脱落。

在U2HR发现MUHH致病突变的意义不仅仅在于揭示遗传性脱发的一种新机制，同时也证明基因非翻译区同样也可以是致病突变发生的主要部位。
 

原文摘要：

The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation

Histone methylation and DNA methylation cooperatively regulate chromatin structure and gene activity. How these two systems coordinate with each other remains unclear. Here we study the biological function of lysine-specific demethylase 1 (LSD1, also known as KDM1 and AOF2), which has been shown to demethylate histone H3 on lysine 4 (H3K4) and lysine 9 (H3K9)1, 2. We show that LSD1 is required for gastrulation during mouse embryogenesis. Notably, targeted deletion of the gene encoding LSD1 (namely, Aof2) in embryonic stem (ES) cells induces progressive loss of DNA methylation. This loss correlates with a decrease in DNA methyltransferase 1 (Dnmt1) protein, as a result of reduced Dnmt1 stability. Dnmt1 protein is methylated in vivo, and its methylation is enhanced in the absence of LSD1. Furthermore, Dnmt1 can be methylated by Set7/9 (also known as KMT7) and demethylated by LSD1 in vitro. Our findings suggest that LSD1 demethylates and stabilizes Dnmt1, thus providing a previously unknown mechanistic link between the histone and DNA methylation systems.