Cell：癌症与DNA损伤的关键蛋白

　　

生物通报道，密歇根大学David O.Ferguson领导的研究小组在Cell发表文章，他们鉴定了一种新蛋白，这一蛋白对癌症的发展过程中的两个步骤具有关键的影响。

                               

密歇根大学David O.Ferguson博士是本研究的领导者，他说，在细胞中，有多种蛋白参与DNA损伤应答，DNA损伤是可引起癌变的细胞变化，这些蛋白在细胞发生损伤后会启动细胞修复过程，帮助受损的细胞恢复健康。David是密歇根大学医学院病理学系助理教授，也是密歇根大学癌症研究中心的研究员。

 

David等人在先前的研究中发现Mre11蛋白是细胞损伤的“看门蛋白”（gatekeeper），当接受到细胞损伤的信号后将阻止受损细胞进行复制。现在，David研究小组发现，Mre11蛋白的能耐远不止于此，在哺乳动物细胞中，Mre11蛋白还在修复DNA损伤过程中起“管理者”（caretaker）作用。

 

正常情况下，细胞会经历生长、分化和自然死亡的历程。当细胞受到损伤时，比如说辐射损伤或是毒物刺激，一种多蛋白复合物参与的步骤将被启动，进行细胞修复工作并激活其他的生物过程。

 

在这过程中，存在一种MRN复合物，由Mre11，Rad50和NBS1蛋白组成，MRN探测DNA损伤（DNA双链是否断裂）的情况。复合物在探测到DNA损伤信号后将把这个信息传递给一种酶，ATM（ataxia-telangiectasia mutated）检测激酶（checkpoint kinase）。ATM激酶能对DNA双链断裂产生应答反应，它具有降低细胞增殖的能力，给细胞修复腾出宝贵的时间。

 

因此ATM一旦发生变异，功能失效可能导致免疫缺陷甚至是癌变。

 

David认为，Mre11不仅是DNA损伤的感受器，更是修复DNA的启动因子，还能修饰受损的DNA分子。

 

生物通 张欢

 

原文检索：Mre11 Nuclease Activity Has Essential Roles in DNA Repair and Genomic Stability Distinct from ATM Activation

【Summary】

The Mre11/Rad50/NBS1 (MRN) complex maintains genomic stability by bridging DNA ends and initiating DNA damage signaling through activation of the ATM kinase. Mre11 possesses DNA nuclease activities that are highly conserved in evolution but play unknown roles in mammals. To define the functions of Mre11, we engineered targeted mouse alleles that either abrogate nuclease activities or inactivate the entire MRN complex. Mre11 nuclease deficiency causes a striking array of phenotypes indistinguishable from the absence of MRN, including early embryonic lethality and dramatic genomic instability. We identify a crucial role for the nuclease activities in homology-directed double-strand-break repair and a contributing role in activating the ATR kinase. However, the nuclease activities are not required to activate ATM after DNA damage or telomere deprotection. Therefore, nucleolytic processing by Mre11 is an essential function of fundamental importance in DNA repair, distinct from MRN control of ATM signaling.