百人博士发现癌症药筛新靶位

　　

生物通报道，上海巴斯德研究所肿瘤病毒研究组蓝柯研究员在原发性渗出性淋巴瘤（Primary effusion lymphoma, PEL）治疗方面取得新的进展，相关成果文章发表在国际知名学术杂志《Cancer Biology & Therapy》上。

 

该项研究发现γ分泌素抑制物（γ－secretase inhibitor, GSI）可以在小鼠体内有效抑制由卡波西肉瘤病毒（Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus，KSHV）感染诱发的原发性渗出性淋巴瘤。

 

PEL是艾滋病患者易于罹患的肿瘤，与KSHV感染有着密切联系。在早先的研究中，蓝柯研究员和宾西法尼亚大学医学院的合作者发现KSHV潜伏相关核抗原（latency-associated nuclear antigen ，LANA）能够稳定胞内活化的Notch1蛋白（Intracellular activated Notch1，ICN），在PEL细胞系恶性表型的维持中发挥重要作用。

 

γ分泌素抑制物（γ－secretase inhibitor, GSI）能够特异性的阻断ICN的产生，并能够在体外减缓多种潜伏感染KSHV的PEL细胞系的增殖。在本研究中，研究人员探讨了在动物体内，通过GSI抑制Notch信号通路以遏制PEL的可行性。

 

研究发现，以GSI处理严重联合免疫缺陷（severe combined immune deficiency, SCID）小鼠，能显著抑制预先植入小鼠体内的感染有KSHV的PEL细胞系的致瘤性，并导致肿瘤组织的坏死和凋亡。

 

这项研究首次阐明特异性地下调异常活化的Notch信号通路对KSHV相关的PEL肿瘤具有潜在的治疗意义，为临床药物研究提供了新的靶点。

 

这项工作得到了美国白血病和淋巴瘤协会（Leukemia and Lymphoma Society of America）、美国公共卫生局（Public Health Service Grants）、中国科学院****和中国国家自然科学基金的支持和资助。

 

生物通推荐原文检索

Inhibition of KSHV infected primary effusion lymphomas in NOD/SCID mice by γ-secretase inhibitor

Ke Lan, Masanao Murakami , Bharat Bajaj, Rajeev Kaul, Zhiheng He, Runliang Gan, Michael Feldman and Erle S. Robertson

【Abstract】

Primary effusion lymphoma (PEL) is a common cancer in AIDS patients closely associated with Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV). Previously, we showed that KSHV latency associated nuclear antigen (LANA) stabilizes intracellular activated Notch1 (ICN) involved in maintenance of the malignant phenotype of KSHV infected PEL cells in vitro. The γ-secretase inhibitor (GSI) which specifically blocks the production of ICN slows down the proliferation of the KSHV infected PEL cell lines BCBL1, BC3 as well as JSC1 in vitro. In this study, we extended these studies to explore the possibility that manipulation of the Notch signaling by GSI would prevent the growth of the PEL tumors in vivo. We observed that the onset of tumorigenesis of KSHV infected PELs was significantly delayed in GSI treated SCID mice harboring the PEL cell lines. We also found that GSI treatment resulted in necrosis as well as apoptosis in tumors generated by the xenotransplanted KSHV positive PEL cell lines. In contrast, GSI had no effect on mice harboring BJAB cells, a KSHV negative Burkitt’s lymphoma cell line where ICN levels were negligible. Our study provides further evidence to suggest that targeted down-regulation of abnormal Notch signaling has therapeutic potential for KSHV related primary effusion lymphomas.

 

蓝柯

Ke Lan

博士，研究员 

工作单位：中国科学院上海巴斯德研究所

Email:[e-mail] 

学历

1998-2001:  中南大学湘雅医学院医学博士 

1995-1998: 重庆医科大学医学硕士 

1989-1994:  重庆医科大学医学学士 

工作经历 

2006－至今 ：  中国科学院上海巴斯德研究所肿瘤病毒研究组研究组长， 研究员 

2002- 2006 ：  美国宾西法尼亚大学医学院微生物系博士后，研究助理 

1994- 1995 ：  四川省屏山县人民医院住院医师 

专业相关经历

美国微生物协会会员

美国白血病和淋巴瘤学会特别会员 （Special Fellow） 

 

中国科学院“****”入选者（2006）

美国白血病和淋巴瘤学会特别会员奖（Special Fellow Award）

美国白血病和淋巴瘤学会Plaque Award (2007)

2008年度浦江人才计划科研开发（A类）(上海市人事局)

 

研究方向

1. 人类重要肿瘤病毒致瘤的分子机制, 将主要集中在乙型、丙型肝炎病毒以及卡波西肉瘤病毒等。进一步了解病毒蛋白调控细胞过程的机制，特别是从in vivo的水平揭示其功能，为发现新的治疗靶点奠定基础。 

2. 病毒潜伏感染宿主的调控机制。 

3. 病毒感染的分子流行病学研究。