许华曦 张云武发现新基因发《Neuron》文章 Alzheimer新希望

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2009年11月16日 来源:生物通

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  生物通报道,厦门大学许华曦教授和张云武教授最新研究鉴定出一个小鼠基因蛋白Rps23r1,并发现该蛋白可以抑制与老年痴呆症(Alzheimer's disease, AD)发病密切相关的生化过程,相关成果文章A Functional Mouse Retroposed Gene Rps23r1 Reduces Alzheimer's β-Amyloid Levels and Tau Phosphorylation发表在《Neuron》上,(Neuron,由Cell杂志出版社发表,SCI影响因子为16.505)收录并发表(厦门大学为第一作者单位)。

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生物通报道,厦门大学许华曦教授和张云武教授最新研究鉴定出一个小鼠基因蛋白Rps23r1,并发现该蛋白可以抑制与老年痴呆症(Alzheimer's disease, AD)发病密切相关的生化过程,相关成果文章A Functional Mouse Retroposed Gene Rps23r1 Reduces Alzheimer's β-Amyloid Levels and Tau Phosphorylation发表在Neuron》上,Neuron,由Cell杂志出版社发表,SCI影响因子为16.505)收录并发表(厦门大学为第一作者单位)。

 

许华曦教授和张云武教授最新研究鉴定出一个小鼠基因蛋白Rps23r1,并发现该蛋白可以抑制与老年痴呆症(Alzheimer's disease, AD)发病密切相关的生化过程。这一研究为开发治疗老年痴呆症的药物提供了新的靶点,并为人类与小鼠之间在老年痴呆症发生上的差异提供了可能的解释。

 

大量实验证据表明Ab的大量生成是引发老年痴呆症的关键原因,而tau蛋白的高度磷酸化也参与了某些神经退行性疾病的发生。因此鉴定那些能够影响Ab产生和tau蛋白磷酸化的新基因蛋白并阐明其作用机理,对于开发治疗这些疾病的药物,具有非常重要的意义。

 

通过与洛克菲勒大学的诺贝尔奖得主Paul Greengard教授、斯坦福大学的美国科学院院士Stanley N. Cohen教授、Functional Genetics公司的Limin Li博士及Burnham研究所的科学家们的多年合作研究,许教授和张教授的实验室应用随机同源基因干扰技术(Random Homozygous Gene Perturbation)在小鼠细胞中筛选、鉴定出Rps23r1基因,并通过细胞实验和转基因动物模型,证实了Rps23r1蛋白对Ab生成和tau磷酸化的抑制作用。此外,过表达Rps23r1还增加了神经突触,表明其能够有所改善老年痴呆症转基因小鼠的学习记忆。更重要的是,研究组发现Rps23r1不仅在小鼠细胞内起作用,而且在人源细胞内也同样发挥功能,这说明人体内也具有该基因所介导的信号通路,可以作为药物开发的潜在靶点。

 

另一方面,与人类随着年龄的老化会易患老年痴呆症不同,老龄的野生型小鼠不会出现老年痴呆症的病理特征。先前的研究认为这可能是由于小鼠的Ab序列与人的Ab序列不同的缘故。许教授和张教授的这项研究发现了Rps23r1基因在小鼠中的起源,而在人类中还没有发现Rps23r1的同源基因。因此如果人类中的确没有Rps23r1同源基因的话,两位教授的发现就为人与小鼠的老年痴呆症发病差异提供了另一种可能的解释,即小鼠基因组中特异性地存在着某些保护性的基因如Rps23r1,可以保护小鼠不发生老年痴呆症,这将为预防人类老年痴呆症开拓一个新的研究方向。

 

该论文的第一作者为厦门大学生物医学院神经退行性疾病与衰老研究中心的执行主任张云武教授,通讯作者为厦门大学生物医学院院长许华曦教授(国家海外高层次人才引进计划,即“千人计划”获得者)。两位教授所领导的实验室在神经退行性疾病研究领域的工作已取得了许多重大成果,先后在国际高水平杂志上以厦门大学为第一或通讯作者单位发表了多篇文章,杂志包括Proc. Natl. Acad. Sci. USA (影响因子9.38) Mol. Cell. Biol. (影响因子5.942)Faseb. J. (影响因子7.049) Neurobiol. Aging (影响因子5.959) J. Biol. Chem. (影响因子5.52)和J. Neurochem. (影响因子4.5)等,并获准建设福建省神经退行性疾病与衰老研究重点实验室。这些成绩的取得,在神经科学领域为厦门大学填补了空白,也为厦门大学建设“世界知名的高水平研究型大学”作出了贡献。

(生物通 小茜)

生物通推荐原文检索

A Functional Mouse Retroposed Gene Rps23r1 Reduces Alzheimer's β-Amyloid Levels and Tau Phosphorylation

Yun-wu Zhang1, 2, 8, Shijie Liu2, 8, Xue Zhang2, 8, Wu-Bo Li3, 8, Yaomin Chen2, Xiumei Huang1, 2, Liangwu Sun2, Wenjie Luo4, William J. Netzer4, Richard Threadgill3, Gordon Wiegand3, Ruishan Wang1, 2, Stanley N. Cohen5, Paul Greengard4, Francesca-Fang Liao2, 7, Limin Li3, 6, ,   and Huaxi Xu2, , 

 

1 Institute for Biomedical Research and Fujian Provincial Key Laboratory of Neurodegenerative Disease and Aging Research, Xiamen University, Xiamen 361005, China

2 Neurodegenerative Disease Research Program, Burnham Institute for Medical Research, La Jolla, CA 92037, USA

3 Functional Genetics, Inc., Gaithersburg, MD 20878, USA

4 Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller University, New York, NY 10065, USA

5 Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA

6 Department of Pathology, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100005, China

7 Department of Pharmacology, University of Tennessee Health Science Center College of Medicine, Memphis, TN 38163, USA

Corresponding author

Corresponding author

8 These authors contributed equally to this work

 

Summary

Senile plaques consisting of β-amyloid (Aβ) and neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau are major pathological hallmarks of Alzheimer's disease (AD). Elucidation of factors that modulate Aβ generation and tau hyperphosphorylation is crucial for AD intervention. Here, we identify a mouse gene Rps23r1 that originated through retroposition of ribosomal protein S23. We demonstrate that RPS23R1 protein reduces the levels of Aβ and tau phosphorylation by interacting with adenylate cyclases to activate cAMP/PKA and thus inhibit GSK-3 activity. The function of Rps23r1 is demonstrated in cells of various species including human, and in transgenic mice overexpressing RPS23R1. Furthermore, the AD-like pathologies of triple transgenic AD mice were improved and levels of synaptic maker proteins increased after crossing them with Rps23r1 transgenic mice. Our studies reveal a new target/pathway for regulating AD pathologies and uncover a retrogene and its role in regulating protein kinase pathways.

 

许华曦教授简介

许华曦教授现任厦门大学生物医学研究院院长、福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室主任,以及美国著名的(以科研影响力排名世界前20名) Burnham医学研究所教授、神经退化性疾病Program(系)的执行主任。1993年获美国爱因斯坦医学院博士学位,曾师从两位诺贝尔奖得主。多年从事老年痴呆症的分子及细胞生物学的研究工作,是国际上老年痴呆症研究的权威专家之一,在老年痴呆症的细胞与分子机理尤其是APP的酶内解(Aβ的产生)、运输及病理生理功能及神经细胞死亡研究方面有杰出贡献;为研发通过抑制主要致病蛋白Aβ的产生而治疗老年痴呆症的药物提供理论基础。许教授对癌症(EGFR表达调控和细胞凋亡)及糖尿病的研究也有很高的造诣。新近发现、鉴定了两个新基因不仅对解释老年痴呆症而且对研究癌症及糖尿病的发病机理和治疗有重要意义,引起国际科学界关注。

 

他荣获美国老年痴呆症协会顶尖会员奖等多项国际科研奖励;在国际顶级学术期刊发表论文60多篇,总影响因子500多,他引四千余次;主持来自美国国立卫生研究院NIH等的总额多达千万美元的科研基金;2003年荣获中国国家杰出(海外)青年基金;2008年入选中组部首批“千人计划”;多次被美国和国际学术会议以及60多所大学研究机构邀请做学术报告或担任大会主席;为NIH等多个基金会评审科研基金和为数十家科学杂志审稿和撰写综述文章;创办并担任“Molecular Neurodegeneration”杂志的(共同)主编;拥有三项美国专利。2001年受聘为同济医科大学客座教授,清华大学生命科学技术系客座教授;2003 年受聘为中南大学湘雅医学院客座教授。2003年6月香港著名月刊《镜报》发表专稿“他走在老年痴呆症研究世界前沿”,报道许华曦教授在神经退行性疾病及老年性痴呆研究的突出成就。2002年胡锦涛主席访美期间,许华曦教授作为海外杰出科学家应邀在纽约参加胡主席的接见。

 

 

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