《Nature》乳腺癌等变异来自父亲基因

　　

生物通报道，冰岛deCODE Genetics公司领衔的，英国剑桥大学，美国麻省理工，密歇根大学等等多个研究结构的科学家最近在Nature杂志上发表疾病基因研究的最新进展文章，Parental origin of sequence variants associated with complex diseases，文章发现一种疾病基因的变异都来自父系染色体基因。

 

基因序列变异与人类特征之间的很多联系已在“基因组关联研究”（GWAS）中被发现，但这些研究大都将母方和父方等位基因当成是可相互转变的，所以我们对来源于父方的序列变异怎样影响表现型知之甚少。

 

一种将系谱分析与长距定相结合起来的新的GWAS方法，可以确定多数定位基因的父方来源。这种方法就是SNP分析法。

 

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP),主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。

 

SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换(transition)或颠换(transversion)所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。

 

deCODE公司领衔的研究小组对超过38,000名冰岛人的基因型所做的一项调查就表明了这一点。以前被发现与复杂疾病相关的五个单核苷酸变异体（一个与乳腺癌相关，一个与基底细胞癌相关，三个与2-型糖尿病相关），被发现取决于父方来源。这些基因位于2个位点区域，11p15和7q32。在遗传自母方时具有保护性的一个新的变异体若遗传自父方，对糖尿病风险的贡献则仅次于基因TCF7L2变异体的贡献。

 

deCODE基因解码公司成立于1996年，目前员工约480人，总部设在雷克雅未克，是世界上首家利用人类基因图谱研究相关疾病药物的企业，在疾病遗传基因研究领域处于世界领先地位。公司收集并建立人类基因和医疗数据库，从中研究并找出基因和一般常见病害的关联，开发基因检测软件，研制阻断性治疗药物，近年来，公司利用冰岛及世界各地相对同质的人类资源分析确定了心脏病、糖尿病等50多种常见病的遗传基因图谱，相关基因检测软件和药物也在研发中。

（生物通 小茜）

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Nature 462, 868-874 (17 December 2009) | doi:10.1038/nature08625; Received 14 August 2009; Accepted 29 October 2009

 

Parental origin of sequence variants associated with complex diseases

【Abstract】

Effects of susceptibility variants may depend on from which parent they are inherited. Although many associations between sequence variants and human traits have been discovered through genome-wide associations, the impact of parental origin has largely been ignored. Here we show that for 38,167 Icelanders genotyped using single nucleotide polymorphism (SNP) chips, the parental origin of most alleles can be determined. For this we used a combination of genealogy and long-range phasing. We then focused on SNPs that associate with diseases and are within 500 kilobases of known imprinted genes. Seven independent SNP associations were examined. Five—one with breast cancer, one with basal-cell carcinoma and three with type 2 diabetes—have parental-origin-specific associations. These variants are located in two genomic regions, 11p15 and 7q32, each harbouring a cluster of imprinted genes. Furthermore, we observed a novel association between the SNP rs2334499 at 11p15 and type 2 diabetes. Here the allele that confers risk when paternally inherited is protective when maternally transmitted. We identified a differentially methylated CTCF-binding site at 11p15 and demonstrated correlation of rs2334499 with decreased methylation of that site.