张雁云组JBC解码甘草抗肝炎分子机制

　　

生物通报道，中国科学院上海生命科学研究院健康研究所的张雁云研究组等人近期在《The Journal of Biological Chemistry》期刊上发表文章18β-glycyrrhetinic acid ameliorated Propionibacterium acnes-induced acute liver injury through inhibition of MIP-1α从分子生物学角度证实了广为应用的中药“甘草’对肝炎的治疗机制。

 

作为国粹中药在现代社会曾遭遇过尴尬，用科学的证据来证实中药的疗效是现代医学迫切需要进行的一项工作，国家也启动了中药973计划，开始采用基因组学技术和现代临床与实验研究中药，还原神秘中药的真实面貌。

 

甘草是治疗肝脏炎症性疾病的一种重要的基础中药组分，其有效的活性分子是18β甘草次酸，但是其作用机制尚不清楚，这限制了其进一步的应用和药物创新研发。

 

张雁云研究组博士生肖意传等研究人员发现，18β甘草次酸通过抑制趋化因子巨噬细胞炎症蛋白-1a（MIP-1a）而缓解了爆发性肝炎及急性肝衰竭的发生。在研究应用的Propionibacterium acnes诱导的急性肝炎疾病模型中，18β甘草次酸抑制了MIP-1a的表达，减少了由此引起的外周血CD11c+B220-树突状细胞的前体细胞的募集及其向肝脏的迁移，进而降低了对肝脏浸润的CD4+ T细胞的激活和增殖，并导致炎症性细胞因子如IFN-g和TNF-a等产生的减少，达到了减轻肝脏炎症损伤的效应。

 

深入的机制探讨研究发现，18β甘草次酸是通过降低肝脏Kupffer细胞MyD88的表达，阻止其下游信号通路NF-kB的活化，使Propionibacterium acnes对Kupffer细胞的激活被抑制，MIP-1a产生减少。

 

此项研究不仅揭示了中药单体18β甘草次酸在急性肝炎模型中的抗炎症和保护肝脏作用的分子机制，也发现了对肝脏急性炎症及肝衰竭的可调控靶点，为进一步筛选相关药物和研究靶向治疗新策略提供了理论基础和实验依据。

（生物通 小茜）

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18β-glycyrrhetinic acid ameliorated Propionibacterium acnes-induced acute liver injury through inhibition of MIP-1α

Yichuan Xiao1, Jingwei Xu1, Chaoming Mao1, Min Jin1, Qiong Wu1, Jie Zou1, Qiaoli Gu1, Yi Zhang2 and Yanyun Zhang1,*

+ Author Affiliations

 

1 Institute of Health Sciences, China;

2 Department of Internal Medicine, University of Michigan, United States

* Corresponding author; email: [e-mail]

Abstract

18β-glycyrrhetinic acid (GA), the major bioactive component of licorice root extract, has a protective effect on hepatic injury and exhibits anti-inflammatory activity. Here, we investigate the effect of GA in Propionibacterium acnes (P. acnes)-induced acute inflammatory liver injury. C57BL/6 mice were primed with P. acnes followed by LPS challenge to induce fulminant hepatitis. GA (75 mg/kg) or vehicle control were administered intraperitoneally daily 1 d after P. acnes priming, and GA significantly improved mouse mortality. Then to investigate the underlying mechanisms of GA in this acute inflammatory liver injury model, C57BL/6 mice were primed with P. acnes only. We propose that GA ameliorates P. acnes-induced acute liver injury through reduced MIP-1α expression in Kupffer cells by down-regulating MyD88 expression and inhibiting NF-κB activation. Reduced MIP-1α expression lowered the recruitment of CD11c+B220- DC precursors into the liver. Consequently, GA treatment inhibits the activation and proliferation of liver-infiltrating CD4+ T cells, reduces the production of serum alanine aminotransferase (ALT) and pro-inflammatory cytokines such as IFN-γ and TNF-α. Moreover, anti-MIP-1α treatment in P. acnes-primed mice inhibits the recruitment of DC precursors into the liver and suppresses mouse mortality as GA dose. Taken together, our results suggest that GA exhibits anti-inflammatory effects through inhibition of MIP-1α in a mouse model of P. acnes-induced acute inflammatory liver injury.

张雁云

博士，研究员，博士生导师，教授

 

肿瘤与血液免疫学研究组组长

 

研究方向

目前研究重点是免疫细胞和免疫分子在免疫相关性疾病中的作用及其调节机理。主要研究领域包括：

1. 干细胞移植、组织工程和器官移植中免疫耐受的诱导及机理。

2. 树突状细胞(DC)和趋化因子/受体在炎症性疾病、自身免疫病和肿瘤中的作用机制。

3. DC/T细胞疫苗和以DC及趋化因子/受体为靶向的新型免疫生物学治疗应用。

 

主要成果

张雁云研究员从事医学、生物学研究工作20多年。擅长免疫学、组织学与胚胎学、干细胞和血液学等方面的工作，具有跨学科的优势和综合交叉科研特色。是国家重点建设学科“放射免疫学”的开拓者之一。

在对骨髓造血干细胞的放射性防护和损伤修复工作的研究中，首创性地利用细胞因子TNFα对造血干/祖细胞的细胞生长周期的可逆性抑制作用，保护造血干/祖细胞免遭辐射损伤，在辐射后应用IL-6、G-CSF、SCF等造血生长因子促进造血干/祖细胞增殖分化以修复骨髓损伤。这种联合应用造血因子对造血干/祖细胞的正、负双向性调节及其机理的阐明是首次对细胞因子在骨髓放射防护和损伤修复进行的联合应用和评估。不仅对核战争和核事故中抢救放射病患者带来重大突破，更为肿瘤患者寻找改善化疗和放疗所致的骨髓造血功能抑制提供了新的途径。

在世界上第一个成功地在体外用胚胎肝造血干细胞诱导分化了树突状细胞(Dendritic cell, DC)并分析了胚胎时期诱导DC分化所需的特殊条件。首次发现了在胚胎时期DC和NK细胞分化的共同途径、分歧点及可逆性转变和关键调节因子。在体内实验中，论证了胚胎肝造血干细胞诱导胸腺、脾脏、淋巴结DC和朗格罕氏细胞的分化。在对造血干细胞来源的DC和其他免疫细胞的发生、分化、发育和调节机理的研究中，确定了脾脏CD8+ DC的重要前驱细胞；TGFβ1对小鼠骨髓造血干细胞来源的DC分化的调节作用；SDF-1-intrakine对造血干细胞来源的淋系和髓系细胞分化的影响等一批重要成果。在《Blood》上发表了一系列文章，获日本东京大学杰出研究成果奖。

首次发现了炎症因子刺激对外周血循环中的DC的前体细胞的动员和积聚作用，并阐明了通过趋化因子及其受体的调节，这些DC在肝肉芽肿和门管区淋巴组织形成过程中的重要作用和机制；DC产生的趋化因子对Th1细胞在淋巴结的滞在具有决定性的作用等。在最新研究中，进一步发现和阐明了这种炎症刺激动员外周血DC的机理，是通过趋化因子受体CCR1和CCR5介导的。更重要的是，首先发现趋化因子MIP-1α可以直接，安全地动员大量的外周血DC前体细胞；证实了这些DC具有有效的抗肿瘤作用，获得了成功地募集DC进行肿瘤生物治疗的新途径，开拓了趋化因子研究和应用的新领域。

在最新的对自身免疫性疾病类风湿性关节炎(RA)研究中，发现RA患者的滑液DC高表达吲哚胺2, 3双加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO)，具有抑制RA和正常人外周血T细胞增殖和诱导凋亡的能力，但患者滑液中的T细胞却对其不敏感。进一步研究发现RA患者滑液T细胞上调表达色氨酰-tRNA合成酶(Tryptophanyl-tRNA synthetase, TTS)，其可介导色氨酸结合特异的t-RNA，利于蛋白质合成，也使得IDO+ DC导致的致凋亡的色氨酸代谢产物减少，共同抵制了IDO+ DC抑制T细胞的作用，这些是RA病理性T细胞增殖和持续存在的重要病理机制。RA患者滑液环境中的炎症因子IFN-γ和TNF-α等是导致T细胞上调TTS表达的关键因子。研究首次论证了与必需氨基酸色氨酸代谢相关的IDO+ DC和滑液病理性T细胞TTS表达在自身免疫性疾病RA发病中的重要分子机制；抑制相关炎症因子，恢复IDO/TTS的制约平衡可形成RA治疗新策略。

张雁云研究员是日本免疫学学会、国际细胞分子生物学学会等会员。其研究工作成果发表在JI, JNCI, Blood, JEM等国际权威专业学术刊物有10多篇。拥有日本、欧洲等多项专利。