上海交大发现中国人糖尿病易感基因

　　

生物通报道：来自解放日报的消息，上海交通大学附属第六人民医院的研究人员运用基因芯片技术，发现了两种中国人群2型糖尿病易感基因。研究成果最近先后被国际糖尿病界两大权威杂志———欧洲糖尿病学会官方月刊《diabetologia》和美国糖尿病学会官方月刊《Diabetes》在线发布。

领导这一研究的是贾伟平教授，其主要从事肥胖与糖尿病的发病机制及临床研究。近5年来，主持上海市科技发展基金、上海市医学领先专业重点课题、上海市重大疾病防治基金等市局级以上课题8项，其中包括国际合作项目及上海市重大疾病防治项目。

我国有2型糖尿病患者4700万，目前，患者一般只能通过常规体检发现得了病，往往延误了治疗。事实上，人群中存在对2型糖尿病相对易感的人群，他们由于遗传背景上存在“小缺陷”，在同等条件下更容易得2型糖尿病。如果能够发现与2型糖尿病发病相关的基因变异，特别是发现针对中国人群的基因变异，就有可能在疾病尚未发生时，及早检出易感人群，推动2型糖尿病的早期预防。

上海第六人民医院内分泌代谢科、上海市糖尿病研究所的研究人员，在项坤三院士指导下，对近3700个2型糖尿病者和正常血糖者开展了系列研究。研究发现，一种参与葡萄糖代谢的酶的基因（G6PC2）上，存在与中国人群空腹血糖相关的新的变异位点，它的“缺陷”变异，可使个体患2型糖尿病患病风险增加19％。课题组进一步发现，这种缺陷变异的携带者表现为空腹血糖偏低而非偏高，其原因可能是变异使得控制胰岛素分泌的β细胞过度工作，久而久之β细胞逐渐死亡，使得糖尿病发生。

课题组还聚焦与胰腺发育密切相关的蛋白———肝细胞核因子1B（HNF1B）基因，研究表明，这种基因的一个变异位点，与中国人2型糖尿病患病风险密切相关，该“缺陷”变异可使个体患2型糖尿病的风险上升16％。此外，在发病年龄小于45岁的患者中，这个“缺陷”变异起的作用明显增加，个体患2型糖尿病的风险可上升27％。

中华医学会糖尿病学分会主任委员杨文英教授表示，尽管目前还需要进一步深入研究，但本项研究已经表明这些变异可以作为一种重要的用于确定中国人患2型糖尿病风险的遗传标记。

附：

项坤三院士

1936年2月21日生。1958年毕业于上海第一医学院。现任上海交通大学医学院附属第六人民医院教授、上海市糖尿病临床医学中心主任及上海市糖尿病研究所名誉所长、中华医学会及上海医学会理事等职。2003年当选为中国工程院院士。

项坤三早在1985-1988年于国外应用6个糖尿病候选基因共20个多态位点进行了美籍华人2型糖尿病分子遗传学研究。项坤三于1988年起在中国开始进行糖尿病分子病因学研究。在他主持上海市糖尿病研究所工作期间，主持、指导或直接参与进行了以下几项主要工作及研究：（1）建立了目前中国较大的、具有1000多个糖尿病家系，6000余个家系成员DNA标本及临床数据的中国人糖尿病家系库。（2）发现数种类型的中国人单基因糖尿病患者家系，例如在中国首先发现线粒体tRNAleu(UUR)基因突变家系；首先发现中国人MODY5基因（肝细胞核因子1β基因）突变家系；首先发现遗传综合征型糖尿病家系，即Wolfram综合征家系的WFS1基因新突变。（3）对复杂病型2型糖尿病应用30多个候选基因进行群体关联研究，并用全基因组扫查研究发现两个2型糖尿病易感位点。

项坤三于1994年起开始研究与2型糖尿病密切相关的肥胖病及代谢综合征。在他主持上海市糖尿病研究所期间，在他主持、指导或直接参与下主要进行以下几项工作及研究：（1）较详细地研究了中国人的肥胖病特点，尤其是通过对690例中国人的腹部及股部局部脂肪分布的影像分析研究了中国人体脂肪分布的特点及其与2型糖尿病和代谢综合征的关系。（2）建立了精细的临床研究组织胰岛素敏感性（或胰岛素抵抗）及胰岛β-细胞分泌胰岛素的技术，尚建立了较完整的临床检测胰岛β-细胞功能的技术。由此阐述了中国人在2型糖尿病发病进程中胰岛素抵抗与胰岛β-细胞缺陷两者的演进及相互关系。（3）积累了规模较大的中国人群代谢综合征数据并较早进行全面的分析并予报道。此组数据成为中华医学会糖尿病学分会制定中国人代谢综合征防治建议的重要依据之一。

在以上两方面研究的基础上，完善了临床糖尿病病因诊断、病理生理状态分析，代谢监控及防治措施。

项坤三在此期间发表论文288篇，其中第一作者 93篇。从1991年起，项坤三获国家、卫生部或中华医学会及上海市科技进步奖共19项（其中国家奖2项，卫生部或中华医学会5项，上海市12项）。其中项坤三作为第一完成人为11项。项坤三在2003年获上海市医学荣誉奖，2004年获徐光启科技荣誉奖。

项坤三认为，在他主持上海市糖尿病研究所期间的所获成就是全体工作人员协同努力的结果，尤其是贾伟平与吴松华两位教授做出了较大贡献。
 

贾伟平教授

上海市第二医科大学教授、上海市第六人民医院内分泌代谢科主任医师。现任上海市第六人民医院副院长、内分泌科主任、上海市糖尿病临床医学中心副主任、上海市糖尿病研究所常务副所长；中华医学会内科分会委员、中华医学会糖尿病分会委员兼工作秘书、上海医学会内分泌专科委员会副主任委员、上海医学会糖尿病专科委员会委员兼秘书；《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中华医学杂志》、《美国医学杂志中文版》等杂志编委。担任上海市高评委成员、国家级继续教育项目评审组成员、国家自然科学基金评审一审专家等工作。

研究方向、特色及意义：
主要从事肥胖与糖尿病的发病机制及临床研究。近5年来，主持上海市科技发展基金、上海市医学领先专业重点课题、上海市重大疾病防治基金等市局级以上课题8项，其中包括国际合作项目及上海市重大疾病防治项目。主要研究结果为：（1）对体脂含量及分布对胰岛素抵抗及糖尿病发病的影响进行了研究。（2）率先在国内建立了测定胰岛素敏感性的精确技术—扩展高胰岛素正葡萄糖钳夹技术，建立了中国人精确胰岛素敏感性正常值；筛选出可用于临床及流行病学的判断胰岛素抵抗的简易胰岛素敏感性指数。（3）1999-2001年在上海华阳、曹杨两个社区开展了近6000例的大样本全年龄组代谢综合征及其相关综合征的流行病学调查。（4）在国内建立了测定胰岛B细胞功能的精确技术—高葡萄糖钳夹技术, 应用本项技术评价了各种反映胰岛B细胞功能方法及参数，用于临床以指导糖尿病的合理治疗。

科研成果获奖情况：
1. 中国人线粒体tRNALeu(UUR)基因突变糖尿病的研究
1996年获上海市科技进步奖二等奖（第7完成人）
2. 全身与局部肥胖及相关疾病的分子及临床研究
2001年获上海市科技进步奖一等奖、中华医学会科技奖二等奖（第2完成人）
3. 胰岛素敏感性检测技术的建立及在肥胖、糖尿病中的应用
2002年获上海市科技进步二等奖（第1完成人）
4. 上海华阳社区40岁以上人群代谢综合征流行病学调查
2002年获上海市科技进步三等奖（第2完成人）
5. 静息能量消耗及其相关基因与肥胖关系的研究
2004年获上海市科技进步二等奖（第1完成人）
6. 体脂、胰岛素抵抗与代谢综合征关系的研究
2004年获国家科技进步二等奖（第2完成人）

原文摘要：

Common Variants of Hepatocyte Nuclear Factor 1B are Associated with Type 2 Diabetes in a Chinese Population

Objective: Hepatocyte nuclear factor 1β (HNF1B) is a transcription factor that is critical for pancreatic cell formation and glucose homeostasis. Previous studies have reported that common variants of HNF1B were associated with type 2 diabetes in Caucasians and West Africans. However analysis in the subjects from the Botnia study and Malmö Preventive Project produced a conflicting result and the role for HNF1B in type 2 diabetes susceptibility has remained unclear. We therefore investigated common variants across the HNF1B gene in a Chinese population.

Research Design and Methods: Fifteen tagging SNPs were analyzed for association with type 2 diabetes in subjects with type 2 diabetes (n = 1,859) and normal glucose regulation (n = 1,785).

Results: Consistent with the initial study, we observed evidence that the risk G allele of rs4430796 in intron 2 was significantly associated with type 2 diabetes (odds ratio [OR] 1.16 [95 CI% 1.05 – 1.29], P = 0.0035, empirical P = 0.0475). Furthermore, the at-risk G allele was associated with earlier age at diagnosis in the type 2 diabetic subjects (P = 0.0228).

Conclusions: The result of this study provides evidence that variants in the HNF1B region contribute to susceptibility to type 2 diabetes in the Chinese population.