上海生命科学院又一新成果登权威期刊

　　

生物通报道，来自中科院上海生命科学研究院最新消息，神经科学研究所熊志奇研究员领衔的研究小组在树突发育研究方面取得新进展，相关的成果公布在2月25日的Journal of Neuroscience上。

 

该研究主要解析神经元电活性如何决定神经元形态的工作，文章标题为《CREB共激活因子TORC1调控活性依赖的CREB下游基因转录和皮层神经元的树突发育》，主要研究工作由博士生李帅完成。

 

复杂多样的形态是神经元的重要特征。在发育过程中，神经元产生许多突起，伸展出的树突结构接受并整合传入信息，与学习记忆等高级脑功能密切相关。虽然在大脑发育过程或接受外界活性刺激的情况下，神经元的形态会发生精细的重构，但这些复杂有序的树突结构是如何形成，及其在脑损伤或外界活性刺激条件下结构重塑的机制尚不清楚。外界的信号刺激以及细胞内的基因转录对树突的结构均有重要的作用。CREB（环腺苷酸应答元件结合蛋白）作为一个经典的核内转录因子，可以响应外界的信号，启动下游基因的转录，最终调节树突的形态发育；然而对于CREB如何作为一个介导因子发挥其调控作用、外界的刺激如何诱导CREB下游基因的转录从而影响树突的发育结构的机制却并不清楚。

 

熊志奇研究小组发现神经元电活性可以诱导CREB的转录共激活因子TORC1从胞浆穿梭到胞核，从而启动CREB下游基因的转录；而盐诱导激酶SIK，CREB的一个下游基因，则通过负反馈机制磷酸化TORC1并将其从核内排除，从而终止了CREB下游基因的转录。此项研究的意义在于为CREB介导的基因转录提供了新的机理，并且解释了CREB激活和下游基因表达在时程上的不一致性。研究还进一步发现TORC1对树突的发育有着重要的作用；通过体内和体外基因操作发现干扰TORC1可以抑制神经元电活性诱导的树突发育，而过表达TORC1则会明显促进树突的复杂程度。在神经系统中，CREB具有重要而广泛的功能，并且在学习记忆中起着至关重要的功能。这项工作发现TORC1/SIK1是调控神经元中CREB下游基因转录的钥匙，对神经元树突发育起重要的调控功能。

 

 

该项工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委和中国科学院资助。

 

原文检索：TORC1 Regulates Activity-Dependent CREB-Target Gene Transcription and Dendritic Growth of Developing Cortical Neurons

【Abstract】

CREB-target gene transcription during neuronal excitation is important for many aspects of neuronal development and function, including dendrite morphogenesis. However, the signaling events that regulate cAMP response element-binding protein (CREB)-mediated gene transcription during dendritic development are not well understood. Herein we report that the CREB coactivator TORC1 (transducer of regulated CREB 1) is required for activity-dependent CREB-target gene expression and dendrite growth in developing cortical neurons. Ca2+ influx via voltage-gated calcium channels induced TORC1 dephosphorylation and translocation into the nucleus in a calcineurin-dependent manner. Nuclear accumulation of TORC1 initiated the expression of CREB-target genes, including salt-inducible kinase 1 (SIK1). In response of persistent depolarization, de novo SIK1 protein in turn promoted TORC1 phosphorylation and consequent depletion of nucleus-localized TORC1. SIK1 induction thus appears to act as a negative feedback signal that prevents persistent CREB/TORC1-dependent transcription in the face of long-lasting neuronal activity. Overexpressing wild type TORC1 promoted basal as well as activity-induced dendritic growth, whereas expressing a dominant-negative form of TORC1 or downregulating TORC1 inhibited activity-dependent dendritic growth in vitro and in vivo. Together, these results suggest that neuronal activity-dependent dendritic growth in developing cortical neurons relies on transient TORC1-mediated CREB-target gene transcription.

 

熊志奇 研究员

1987年－1992年 华西医科大学药学专业，学士

1992年－1995年 中国科学院上海药物所神经药理学专业，硕士

1995年－2000年 美国贝勒医学院药理学和神经科学专业，博士

工作经历 

2000年－2003年 美国杜克大学医学中心 James McNamara实验室 博士后

2003年 至今  美国杜克大学神经生物学系，客座助理教授；

中国科学院神经科学研究所疾病的神经生物学研究组组长、研究员、博士生导师。

 

研究简介

神经系统疾病是一类发病率较高的疾病，中风、癫痫、早老性痴呆等常见的神经系统疾病影响全球数千万人的健康，加上一些较为罕见的疾病如雷特综合征、Rasmussen脑炎等，已经成为日益严重的医疗负担和社会问题。虽然目前已有一些手段及方法应用于某些神经系统疾病的临床诊断和治疗，但基于发病机制研究的、用于预防或治愈这类神经系统疾病的方案依旧匮乏。本研究组的长期研究方向是了解这些神经系统疾病在细胞和分子水平的发病机理，其中特别关注儿童智力发育障碍疾病和癫痫病的研究。