973项目新文章发现分子靶标

　　

生物通报道：来自上海生科院营养所的消息，中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所的研究人员发现肝脏中的ATP柠檬酸裂合酶(ACL)是防治脂肪肝与糖尿病的潜在分子靶标。

领导这一研究的是营养科学研究所刘勇研究员，其早年毕业于北京大学，获得美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物与分子遗传学专业博士学位，主要研究慢性免疫炎症因子在糖尿病、肥胖病及其并发症的引发过程中的作用角色等方向。在06年的一篇发表在JBC杂志上文章中发现一种非常规的基因调控机制--RNA编辑（RNA editing）与营养代谢和能量代谢密切相关。

由于营养过剩、肝脏中长期过量储存脂肪所导致的非酒精性脂肪肝（NAFLD），不仅与胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关，而且在特定病理状况下会演变为脂肪性肝炎、甚至肝纤维化、肝硬化。由于非酒精性脂肪肝发生的分子基础及其与糖尿病的关联尚不清楚，目前缺乏有效的药物靶标和临床干预手段用于防治非酒精性脂肪肝及其导致的相关病变。

肝脏的脂肪合成（Lipogenesis）是机体进行能量转换的重要代谢通路。目前尚不完全清楚脂肪合成通路的失控是否与脂肪肝的发生发展、糖代谢的紊乱有密切联系。刘勇研究员指导博士研究生王琼、蒋雷等，经过历时3年多的研究发现，肝脏脂肪合成通路上的ATP－柠檬酸裂合酶（ACL），是介导瘦素（Leptin）调节糖脂代谢平衡的关键效应基因之一。ACL位于细胞质中，能将胞质内的柠檬酸催化转变为乙酰辅酶A，进而产生脂肪酸合成的前体分子－丙二酸单酰辅酶A；因此ACL是连接细胞内葡萄糖分解代谢与脂肪酸合成通路的重要代谢酶。研究结果显示，在瘦素受体缺失、伴随脂肪肝与糖尿病发生的db/db肥胖小鼠中，肝脏中的ACL表达水平异常升高；通过腺病毒介导的基因沉寂方法特异抑制肝脏中ACL的表达，能够显著阻遏肥胖小鼠中脂肪肝的发生。而在生理学机制上，抑制ACL能够通过下调肝脏中PPAR的表达，进而抑制脂肪酸合成通路上一系列关键酶的整体表达程序。此外，抑制ACL还能够降低肝脏内糖异生通路关键基因的表达，同时改善肌肉组织对胰岛素的敏感性，因而提升机体对葡萄糖的耐受能力，导致血糖趋于正常。这些研究结果表明，ACL异常升高在糖脂代谢紊乱中扮演重要角色；ACL具有巨大潜力成为防治脂肪肝与糖尿病的双重分子靶标。

这项工作得到科技部973计划、自然科学基金委、上海市科委以及中科院等部门的支持。第一作者王琼作为优秀论文入选者在2008北京国际生理科学学术大会“青年生理学家专场”(Young physiologist session)作报告。

附：

刘勇

营养科学研究所, 刘勇研究员自2003年7月加入营养所的科研队伍后，积极开展研究工作，主要研究内容如下：

1）RNA编辑和微型miRNA加工过程、以及内质网应激通路在营养代谢调控分子和免疫调节因子的信号传导网络中的功能作用及其分子机制。已利用RT－PCR开展以下检测：THP－1单核细胞与3T3－L1脂肪细胞中ADAR1和ADAR2脱氨酶基因表达在不同葡萄糖浓度下及胰岛素、TNF－a等处理后的变化分析；内质网应激通路中的关键基因，如IRE－1内切激酶与XBP－1转录因子RNA剪切的变化。已对miRNA加工与表达的分析方法进行了初步优化，将用于不同生物系统的检测。另外已建立ADAR1和ADAR2酶在昆虫细胞中的过量表达体系。

2）营养免疫学研究：慢性免疫炎症因子在糖尿病、肥胖病及其并发症的引发过程中的作用角色；营养因素对人体抗病毒免疫防御系统的影响及其分子基础。初期研究的焦点首先集中于了解MCP－1、Eta－1、Cbl－b和SOCS3对胰岛素、脂联素和肥胖抑素信号传导功能的影响。正建立高特异性的ELISA检测系统，用于各种炎症因子的分析；已初步建立脂联素、MCP1、Eta1、Cbl－b和SOCS3在人源细胞、昆虫细胞及酵母中的体外表达系统，将用于特性分析和抗体制备。

3）营养与慢性代谢性疾病的关系和机理研究：利用功能基因组学技术，在分子、细胞和动物水平上揭示营养失衡与肥胖症和II型糖尿病在发病机制上的关系；探索天然抗氧化物在缓解组织对肥胖抑素和胰岛素抵抗、增强胰岛素及脂联素分泌作用的分子基础；在细胞系统和动物模型中筛查判定进行营养干预的分子靶点。已对SDS－PAGE双向凝胶电泳系统进行了优化测试，正在引进适当的模拟营养失衡与代谢紊乱的动物模型，开展基因芯片DNA微阵分析，探查新颖的反映代谢紊乱的基因靶点。


学习经历：
1986年6月 北京大学生物化学专业，学士
1989年7月 北京大学生物化学专业，硕士
1995年1月 美国Rutgers新泽西州立大学和UMDNJ-RWJ医学院微生物与分子遗传学专业，博士
工作经历：
1995年3月－2000年11月 美国加利福尼亚大学圣巴巴分校分子细胞与发育生物学系，博士后
2000年12月－2001年6月 美国波士顿哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所成人肿瘤学系，访问研究员
2000年11月－2003年6月 美国加利福尼亚州AlleCure/Mannkind生物医药公司高级研究员，负责用于相关免疫学疾病治疗的蛋白质及其它生物分子的研发、生产业务
2003年7月－至今 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，研究员