杰青许华曦 张云武连发文章解析老年痴呆症

　　

生物通报道，来自厦门大学生物医学研究院的许华曦教授和张云武教授在老年痴呆症的发病机制研究方面取得新进展，这是继07年PNAS发表的老年痴呆症成果后又一力作，相关的成果以Intracellular trafficking of presenilin 1 is regulated by -amyloid precursor protein and phospholipase D1为题发表在最新一期的《Journal of Biological Chemistry》上。

 

 

老年痴呆症是最广泛的痴呆性疾病，导致老年痴呆症的一个重要因素是大脑中beta-淀粉样蛋白的过度产生。beta-淀粉样蛋白是由其前体蛋白APP经BACE1和gamma-分泌酶依次裂解后生成。由于APP是产生beta-淀粉样蛋白的前体，因此对于APP的细胞生物学功能的深入理解，必将有助于开发针对beta-淀粉样蛋白生成的治疗药物。但目前关于APP的细胞生物学功能还不清楚，需要进一步的研究。

 

 

最近这项由许华曦教授和张云武教授开展的研究发现，APP可以调控gamma-分泌酶在细胞内的转运。在APP缺失的情况下，gamma-分泌酶各个组分在细胞膜上的水平显著增加，使得gamma-分泌酶更多地裂解Notch产生NICD。这些结果从细胞分子水平阐明了APP的一项重要生理学功能，即调控蛋白质的细胞内转运。而APP对于gamma-分泌酶在细胞内定位的调控也会影响gamma-分泌酶对于其不同底物裂解的能力。

 

 

这一研究成果对开发老年痴呆症治疗性药物具有重要的指导意义。

 

（生物通 小茜）

 

07年PNAS文章链接：http://www.ebiotrade.com/newsf/2007-6/2007618152907.htm

 

 

生物通推荐原文检索：Intracellular trafficking of presenilin 1 is regulated by -amyloid precursor protein and phospholipase D1

论文下载地址： http://www.jbc.org/cgi/reprint/M808497200v1

【Abstract】

Excessive accumulation of -amyloid peptides (A) in the brain is a major cause for the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). A is derived from -amyloid precursor protein (APP) through sequential cleavages by - and -secretases, whose enzymatic activities are tightly controlled by subcellular localization. Delineation of how intracellular trafficking of these secretases and APP is regulated is important for understanding AD pathogenesis. Although APP trafficking is regulated by multiple factors including presenilin 1 (PS1), a major component of the -secretase complex, and phospholipase D1 (PLD1), a phospholipid-modifying enzyme, regulation of intracellular trafficking of PS1/-secretase and -secretase is less clear. Here we demonstrate that APP can reciprocally regulate PS1 trafficking: APP deficiency results in faster transport of PS1 from the trans-Golgi network (TGN) to the cell surface and increased steady-state levels of PS1 at the cell surface, which can be reversed by restoring APP levels. Restoration of APP in APP-deficient cells also reduces steady-state levels of other -secretase components (nicastrin, APH-1 and PEN-2) and the cleavage of Notch by PS1/-secretase that is more highly correlated with cell surface levels of PS1 than with APP overexpression levels, supporting the notion that Notch is mainly cleaved at the cell surface. In contrast, intracellular trafficking of -secretase (BACE1) is not regulated by APP. Moreover, we find that PLD1 also regulates PS1 trafficking and that PLD1 overexpression promotes cell surface accumulation of PS1 in an APP-independent manner. Our results clearly elucidate a physiological function of APP in regulating protein trafficking and suggest that intracellular trafficking of PS1/-secretase is regulated by multiple factors, including APP and PLD1.

 

许华曦教授

博导，生物医学研究院院长。1985年毕业于厦门大学生物系生化专业，1988至1993年就读于美国爱因斯坦医学院，在Dennis Shields教授和Gunter Blobel教授（1999年诺贝尔医学奖得主）共同指导下从事激素原处理修饰及细胞内蛋白质运输的研究工作，证实了高尔基体反端扁囊（TGN）是激素原翻译后修饰的主要场所。1993年获博士学位并开始博士后研究，1994年起师从美国著名分子神经生物学专家Paul Greengard教授（2000年诺贝尔医学奖得主），从事分子神经生物学尤其是神经信号传导方面的研究。随后被聘请为洛克菲勒大学助理教授以及BURNHAM研究所副教授 (注: 洛克菲勒大学和BURNHAM研究所均为世界上按科学研究影响力排名前15名的研究机构)。

 

许教授主要研究领域为分子和细胞神经生物学，特别是在研究老年痴呆症发病机理方面，涉及到遗传学，神经生物学，细胞和分子生物学等多个专业领域；主要研究方向是阐明βAPP与PS1蛋白质的正常生物学功能以及在基因突变的情况下引发老年痴呆病的机理。其研究工作为研发合理有效的药物治疗提供理论基础,在老年痴呆症病理机制研究领域处于国际领先地位。

 

许教授获美国NIH (其中三项R01和一项P01子项目)、Alzheimer’s Association、the American Health Assistance Foundation、the American Federation for Aging Research、Ellison Medical Foundation以及中国等多项基金（总额数百万美元）。先后在国际高水平杂志上发表了50余篇论文（大多数为第一或通讯作者），总影响因子近400，被他人引用近三千次。并先后荣获包括Ruth Salta青年研究成就奖、Ellison杰出青年奖在内的多项奖励。多次被国际学术会议以及全世界50多所大学或研究机构（如Harvard, UCLA, Emory, Columbia, RIKEN, Karolinska 等）邀请做学术报告或担任大会主席。为世界多个基金委员会评审科研基金，2003-2008年担任美国NIH基金（神经退行性细胞死亡组）正式评委及NIH的其他三个小组的特别（ad hoc）评委。他曾为几十家科学杂志审稿；现为《分子神经退化》杂志的（共同）主编,。2001年起先后受聘为同济医科大学客座教授，清华大学生命科学技术系客座教授，湘雅医学院客座教授。2002年受聘为厦门大学特聘教授。2003 荣获中国国家杰出(海外)青年基金。