贺林研究组历时8年 发Nature文章

　　

生物通编者按：2009，已渐行渐远，生命科学的精彩还在继续演绎。一个新的发现可能创造一个全新的研究领域，一个新的发现可能彻底颠覆经典理论，每一位科学家都是生命科学领域的弄潮儿，他或推动着生命科学深刻地变革，或默默填补生命科学认识的鸿沟。2009年，点亮生命之光的是谁？奏响生命之歌的是谁？关注他们，关注赛默飞世尔特约之2009年度生命科学十大风云人物评选！

 

来自文汇报的消息，上海交通大学贺林院士领衔的科研团队成功揭示了A1型短指（趾）症的致病机理。国际权威杂志《Nature》最新一期期刊上，发表了贺林科研团队的研究论文《IHH基因点突变通过改变IHH蛋白信号能力和信号距离导致指（趾）畸形》，完美地讲述了A1型短指（趾）症的百年故事。

人类家族性A1型短指（趾）症，是1903年发现的第一例符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病，主要表现为患者的中间指（趾）节缩短，甚至与远端指（趾）节融合。该病长期以来作为典型案例出现在各国遗传学和生物学教科书中，世界各国科学家都在根据自己掌握的病例家系寻找致病基因，却屡遭失败。参与竞争行列的贺林科研团队，8年前首次发现A1型短指（趾）症致病基因——IHH基因后，此番再次取得重要成果，最终成功揭开了遗传疾病的百年之谜。

早在2000年，贺林教授就带领当时的上海交通大学/中国科学院上海生命科学研究院“神经精神病和人类遗传学联合研究室”，把A1型短指（趾）症致病基因定位于2号染色体长臂的特定区域，这为致病基因的确定打下了坚实基础，该项成果于当年发表在《美国人类遗传学》上。2001年，研究进一步深入，发现并克隆了导致A1型短指（趾）症的IHH基因，首次将IHH基因控制骨骼发育的动物研究结论延伸到了人类，并发现了该基因的点突变直接导致人类骨骼疾病。成果被《自然遗传学》杂志发表，对遗传生物学界影响广泛。

这次最终揭示A1型短指（趾）症致病机理的研究，由贺林科研团队与香港大学等密切合作，科研人员通过对短指（趾）小鼠模型的“体内”和细胞的“体外”研究，发现了A1型短指（趾）症致病基因IHH的点突变，造成骨骼组织中Hedgehog信号能力和信号范围发生改变，最终导致中间指（趾）节的严重缩短甚至消失。研究成果不仅清晰地阐述了A1型短指（趾）症发生的分子机制，而且发现IHH基因可能参与指骨的早期发育调控，开拓了IHH基因在骨骼生长发育中新的角色，为现代遗传发育生物学增添新的内容，对肢体和骨骼发育生物学有着重要的意义，也为相关骨骼疾病的科学研究和临床诊断提供了有力依据。

由此，A1型短指（趾）症的研究经历了最初致病基因的定位、找寻、确定、克隆，到最后致病机理得到阐述，完整地解答了一个遗传疾病的百年之谜。

耐得寂寞，持之以恒，是贺林院士领衔科研团队最终摘得科研成果的关键。据悉，贺林院士在基因定位成果发表前，就已开始寻找和克隆基因的工作；在基因克隆相关的成果发表前，他便踏上了研究致病机理的征程。当时正处于人类基因组计划即将完成之际，人们对基因功能的大范围研究刚刚起步，内地还不具备进行小鼠模型研究的能力。于是，贺林院士的团队在世界范围内搜索研究骨骼功能的课题组，在考虑尽可能使知识产权中国化和交流便捷等因素之后，把合作对象锁定在香港大学。贺林院士派上海交通大学Bio-X中心两位研究生高波和胡建新前往香港，作为核心力量开展动物模型的“体内”研究。同时在上海交大组织另一支科研队伍，开展细胞“体外”研究。一内一外，相互配合，一干就是8年。

附:

贺林

男，生于1953年7月。2005年当选为中国科学院院士，生物医学工程学科“****奖励计划”特聘教授。1991年1月获英国佩士来大学博士学位，1991年1月至1992年12月在英国爱丁堡大学细胞与分子生物学研究所做博士后研究工作，1993年1月至1995年12月在英国医学研究委员会（MRC）爱丁堡人类遗传学研究所任高年资研究人员，1996年3月起先后担任中国科学院上海生命科学中心（上海脑研究所）、上海生理研究所、上海生命科学研究院和营养科学研究所研究室主任、研究员，2000年1月起任上海交通大学教授、上海交通大学Bio-X生命科学研究中心副主任、主任，生命技术学院副院长，以及上海交大/中国科学院神经精神疾病和人类遗传学联合研究室主任，国际学术杂志Cell Research,Psychiatric Genetics编委。 

与同事和合作者一道在以下方面取得了研究进展： 
(1) 首先揭开了困扰人类几乎整整一个世纪的第一例孟德尔常染色体显性遗传病A-1型短指（趾）症基因之谜，相关研究结果发表在Am J Hum Genet（2000）和Nature Genetics（2001）杂志上； 
(2) 发现了得到国际公认的世界上第一例以中国人姓氏“贺－赵缺陷”命名的一种罕见的恒齿缺失遗传病并成功地定位了该致病基因； 
(3)建立了世界上最具规模的神经精神疾病样品库，并利用这一样品库研究发现了在中国汉族人群中的数个精神分裂症的易感基因，证实了在汉族人群中APOE4是老年性痴呆的高危因子，在血管性痴呆中也起重要的作用，发现了APOEε4是胎儿期因碘缺乏引起的智力缺陷的风险因子； 
(4) 在精神疾病的营养基因组学和药物基因组学研究方面也取得了重要进展，并结合国情特点提出与药物开发相关性的思路。 

他领导的团队获奖项目还包括：教育部科学技术（自然科学）一等奖（2002）；上海市科学技术进步一等奖（2002）；国家自然科学奖二等奖（2003）。
 

原文摘要：

A mutation in Ihh that causes digit abnormalities alters its signalling capacity and range

Brachydactyly type A1 (BDA1) was the first recorded disorder of the autosomal dominant Mendelian trait in humans, characterized by shortened or absent middle phalanges in digits. It is associated with heterozygous missense mutations in indian hedgehog (IHH)1, 2. Hedgehog proteins are important morphogens for a wide range of developmental processes3, 4. The capacity and range of signalling is thought to be regulated by its interaction with the receptor PTCH1 and antagonist HIP1. Here we show that a BDA1 mutation (E95K) in Ihh impairs the interaction of IHH with PTCH1 and HIP1. This is consistent with a recent paper showing that BDA1 mutations cluster in a calcium-binding site essential for the interaction with its receptor and cell-surface partners5. Furthermore, we show that in a mouse model that recapitulates the E95K mutation, there is a change in the potency and range of signalling. The mice have digit abnormalities consistent with the human disorder.