08发17篇SCI论文的研究组最新成果

　　

生物通报道：来自生化与细胞所的消息，第二军医大学和中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员揭示了单克隆抗体药物Efalizumab（商品名Raptiva，Genentech/Xoma）治疗银屑病（牛皮癣）的分子基础。这一研究成果公布在3月3日《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志在线版上。

领导这一研究的是第二军医大学郭亚军教授和生物化学与细胞生物学研究所丁建平研究员，郭亚军教授是国家最高科技奖获得者吴孟超院士培养出来的第一名博士，并在中科院上海生化所刘新垣院士的指导下成为我国第一个医学博士后。其研究团队在2008年发表SCI论文17篇、申请专利5项，09年年初再发PNAS文章，这项工作得到国家科技部、国家自然科学基金、中国科学院和上海市科委的经费支持。

银屑病是一种常见的皮肤病，以红色或粉红色、且带有白色或银色鳞片的增长性皮肤损伤为特征。现有资料表明，白细胞（主要是T细胞）在表皮部分的渗入活动是引起和维持银屑病症状存在的主要驱动力，而在此过程中涉及许多细胞间的粘附分子，其中包括属于整合素（integrin）家族的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）。LFA-1通过其亚基的I domain与它的最重要的配体--细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的domain 1结合，参与介导许多免疫过程。

Efalizumab是一种针对LFA-1的亚基的人源化单克隆抗体药物，可以通过阻止LFA-1与ICAM-1的结合进而抑制白细胞的活动，该抗体药物于2002年通过FDA批准、是目前治疗牛皮癣的最有效的药物之一。丁建平课题组李胜同学等运用结构生物学和生物化学的方法研究了Efalizumab的Fab片断和该片断与LFA-1的亚基的I domain的复合物的晶体结构、以及抗原-抗体相互作用的性质。通过对复合物的结构分析、以及与文献中生化数据的比较，鉴定了Efalizumab的抗原决定表位（epitope）。结构分析显示，在复合物结构中I domain处于非激活状态，Efalizumab在I domain上的抗原决定表位不同于ICAM-1的结合位点。进一步通过与已报道的LFA-1I domain/ICAM-1复合物的结构比较，发现Efalizumab与LFA-1 I domain的结合，会导致Fab的轻链与ICAM-1的domain 2产生空间位置的重叠，从而阻碍了ICAM-1与LFA-1的结合，并进一步抑制了LFA-1的活性。这些结果在分子水平上揭示了Efalizumab对LFA-1的活性产生抑制作用的分子机制，并合理地解释了已有的生物化学和免疫学数据。基于研究结果，研究者们提出了通过对Efalizumab进行定点突变、研发具有更高特异性和更强亲和力的抗体药物的策略，同时依据该抗体药物与小分子药物具有不同作用位点的结果，提出了将Efalizumab与其他小分子药物联合应用以达到更佳治疗效果的方案。这些研究结果对于抗牛皮癣的抗体药物的研发和临床治疗具有重要的指导意义。

附：

郭亚军

男，1955年8月出生，1987年获第二军医大学博士学位，主任医师，教授，博士生导师，现任第二军医大学肿瘤研究所长，美国内布拉斯加州大学医学院肿瘤研究所教授。为美国免疫学会会员、肿瘤学会会员、国际肿瘤基因治疗学会副主席，《Cancer Gene Therapy》编委、上海市科委海外专家委员会委员和中国国家新药海外研发委员会委员。曾被授予上海市首届十大科技精英、上海市优秀博士后、1997年度中国杰出青年科学家奖等荣誉称号。主要研究方向为：1.肿瘤转移机理及抗转移治疗；2.肿瘤特异治疗性疫苗的研制及免疫机理研究；3.肿瘤生物治疗和基因治疗；4.人源化单克隆抗体制备及新方法研究。率先阐明了肿瘤细胞粘附分子CD44表达调控，生物活性及其临床意义；在国际上首次成功研制了“细胞融合肿瘤疫苗”和“双特异抗体修饰的肿瘤疫苗”，获得世界专利保护两项，前者开创了应用抗原加工细胞制作肿瘤疫苗的先河，后者使肿瘤疫苗的应用从个体化迈向通用型。主持国家、军队和上海市重点课题与面上项目12项，在研课题5项；科研成果获国家科技进步二等奖1项，军队科技进步一等奖1项，二等奖2项；在Science, Nature Medicine, J.Exp.Med., Cancer Res. 等国内外杂志发表论文90余篇，主编和参编专著6部。