复旦最新Science文章 发现新肿瘤抑制子

　　

生物通报道，复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学实验室，武汉大学附属中南医院神经外科，中科院上海生物化学与细胞生物学研究所，美国加州大学，美国北卡罗莱大学的研究者在最新一期的Science杂志上发表文章，文章标题：Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1α。

 

文章通讯作者有两位，分别是复旦大学生物医学研究院引进人才熊跃教授与管坤良教授，第一作者是复旦大学生物医学研究院Shimin Zhao（赵世敏，生物通音译）。

 

患有脑肿瘤的人类常发现其异柠檬酸盐脱氢酶1基因（IDH1）发生杂合突变，但是杂合突变带来的肿瘤发生机制却一直不被人所知。本研究中，熊跃等人发现肿瘤衍生的IDH1突变会破坏酶的亲和力，导致酶与底物结合能力降低，并且突变的IDH1还能与野生型IDH1竞争底物，突变的IDH1与底物结合形成二聚体，进一阻断IDH1的活性。

 

在细胞培养过程中，强制表达突变的IDH1会减少酶产物α-Ketoglutarate（α-KG）的形成，增加低氧诱导因子亚基HIF-1α的表达，HIF-1α是一种转录因子具有促进低氧环境下肿瘤生长的作用，HIF-1α的稳定性由α-KG来调节。HIF-1α的表达水平由α-KG的诱导，并发生可逆性的调节。研究发现神经胶质瘤的患者中IDH1发生突变的人比没有发生突变的人多。

 

研究者认为，IDH1具有肿瘤抑制子的作用，一旦IDH1发生突变失活则导致HIF-1通路发生改变促进肿瘤发生。

（生物通 小茜）

生物通推荐原文检索：Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1α

【Abstract】

Heterozygous mutations in the gene encoding isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) occur in certain human brain tumors, but their mechanistic role in tumor development is unknown. We have shown that tumor-derived IDH1 mutations impair the enzyme's affinity for its substrate and dominantly inhibit wild-type IDH1 activity through the formation of catalytically inactive heterodimers. Forced expression of mutant IDH1 in cultured cells reduces formation of the enzyme product, -ketoglutarate (-KG), and increases the levels of hypoxia-inducible factor subunit HIF-1, a transcription factor that facilitates tumor growth when oxygen is low and whose stability is regulated by -KG. The rise in HIF-1 levels was reversible by an -KG derivative. HIF-1 levels were higher in human gliomas harboring an IDH1 mutation than in tumors without a mutation. Thus, IDH1 appears to function as a tumor suppressor that, when mutationally inactivated, contributes to tumorigenesis in part through induction of the HIF-1 pathway.

 

熊跃教授

1993年任美国北卡大学助理教授，1999年: 被北卡大学提升为副教授(终身)，2003年被北卡大学提升为正教授，2005年被北卡大学授予(William R. Kenan)教授称号。曾获北卡大学“Jefferson-Pilot奖”，“美国癌症协会青年研究人员奖”，“Pew学者奖”，“美国国防部乳腺癌研究职业发展奖”，“美国癌症研究协会Gertrude B. Elion研究奖”以及北卡大学“Hettleman学者成就奖”。现任北卡罗纳大学William R. Kenan教授，Lineberger癌症中心成员，“癌症研究”(Cancer Research) 资深编辑(Senior Editor), 分子与细胞生物学(Molecular and Cellular Biology) 编委, 细胞分裂(Cell Division) 编委, 及多家期刊和基金会不定期评审员。研究领域为细胞周期、肿瘤抑制、动物模式,蛋白泛素化。

 

管坤良教授

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至今任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1989年获Purdue“Arnold Kent Balls奖”，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-Plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。