已发80多篇论文 青年学术带头人09再发新成果

　　

生物通报道：毕业于南京大学化学系的丁建平博士主要的研究方向是染色质修饰蛋白质的结构生物学，这位杰出青年学术带头人在这一领域获得了许多重要的成果，现已在国际重要学术刊物上发表研究论文80多篇，其中包括Nature、Nature Struct Biol、PNAS、EMBO J、J Biol Chem、Nucleic Acid Res、Structure、J Mol Biol、Biochem J、Virology等。2009年又接连发表了两项重要的研究成果。

第一项成果是与第二军医大学的郭亚军教授课题组合作完成，研究人员运用结构生物学和生物化学的方法，在分子水平上揭示了目前治疗牛皮癣的最有效的药物之一：依法利珠抑制病情的分子机制，并合理地解释了已有的生物化学和免疫学数据。研究者们认为，应通过对“依法利珠”进行定点突变，研发出具有更高特异性和更强亲和力的抗体药物。他们还依据该抗体药物与小分子药物具有不同作用位点的结果，提出了将“依法利珠”与其他小分子药物联合应用的方案，以期达到更佳治疗效果。

这项成果公布在《美国国家科学院院刊》上，第一作者是丁建平研究组的李胜博士。

第二项成果公布在Cell子刊《Structure》杂志上，这项研究发现了小G蛋白与效应蛋白相互作用的一种新方式。对进一步研究ARL家族成员的结构与功能的关系，阐释ARL家族成员之间、以及与其它小G蛋白的功能差异的分子基础具有重要意义。第一作者是张天龙博士。

小G蛋白家族成员在信号通路中发挥分子开关的功能，参与调控很多生物学过程。当小G蛋白结合GTP时处于活性状态、结合GDP时处于非活性状态。小G蛋白激活后一般通过开关（Switch）区域与效应蛋白结合，从而调控下游信号通路。小G蛋白ARL家族成员ARL2参与细胞内微管组装的调控。此外，ARL2通过与效应蛋白BART的结合，维持 STAT3在细胞核内的定位，并参与线粒体ATP/ADP通道的调控。

研究人员运用结构生物学的方法解析了ARL2-GTP-BART复合物的晶体结构，发现ARL2以一种新的方式识别和结合BART，并进一步运用生物化学和分子生物学方法对ARL2-BART之间的相互作用进行了验证。目前发现的ARL家族其他成员通过开关区域与效应蛋白相互作用，其N端α螺旋通过脂酰修饰定位在高尔基体膜上、不参与效应蛋白的结合。而ARL2除了通过其开关区域识别BART外，还利用N端α螺旋识别和结合BART表面的一疏水口袋，以增强对效应蛋白的特异性识别和结合、从而精确调控下游信号通路。这种作用方式在小G蛋白与效应蛋白相互作用研究中是首次被发现。这一研究成果对进一步研究ARL家族成员的结构与功能的关系，阐释ARL家族成员之间、以及与其它小G蛋白的功能差异的分子基础具有重要意义。

（生物通：万纹）

附：

丁建平
所系名称 生化与细胞所
专业名称 生物化学与分子生物学
技术职务 研究员
行政职务 研究组长
Mail地址 [e-mail]

研究方向 生物大分子的结构和功能

研究工作 研究领域为结构生物学，研究工作主要是运用蛋白质结晶学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法，研究生物大分子的结构和功能。目前研究工作主要围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的人源蛋白质的结构和功能进行研究，特别是参与染色质修饰的蛋白质、参与营养和能量调节的mTOR信号转导通路的蛋白质、以及参与合成和分解代谢过程的重要酶蛋白等。近五年来主持、参与并完成国家、科学院和地方政府的多项重大研究项目。现已在国际重要学术刊物上发表研究论文80多篇，其中包括Nature、Nature Struct Biol、PNAS、EMBO J、J Biol Chem、Nucleic Acid Res、Structure、J Mol Biol、Biochem J、Virology等。这些研究工作不仅阐述了一些重要蛋白质分子的生物功能的结构基础、反应机理、结构和功能的关系等一系列科学问题，具有重大的科学意义；同时还为探索与这些蛋白的功能失调相关的疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和开发抗病毒和抗疾病药物等奠定了分子基础，具有重要的潜在应用价值。

个人简介 1982年1月毕业于南京大学化学系，获理学学士学位；
1984年10月毕业于中山大学化学系，获理学硕士学位；
1987年10月毕业于复旦大学化学系，获理学博士学位。
1987年11月至1989年6月，中国科学院上海硅酸盐研究所，博士后。
1989年7月至1991年8月，联邦德国柏林自由大学结晶学研究所，洪堡基金会奖研金学者。
1991年9月至2001年1月，美国新泽西州罗格斯大学，先后任化学和化学生物学系助理教授、副教授和高级生物技术和医学研究中心研究员。
2000年11月起，任中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，为中国科学院“****”引进的杰出青年学术带头人，获得2001年国家杰出青年基金资助，2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选。
现任中国生物化学与分子生物学学会理事、蛋白质组学专业委员会主任委员、蛋白质专业委员会副主任委员、中国生物物理学会理事、中国晶体学会副秘书长和常务理事、亚洲晶体学会理事会中国代表、中国物理学会同步辐射专业委员会委员等；中国《生物化学与生物物理学报》、《生物化学与生物物理进展》和《生命的化学》编委、英国《The Biochemical Journal》编辑顾问委员会委员等。

研究组成员

原文摘要：

Crystal Structure of the ARL2-GTP-BART Complex Reveals a Novel Recognition and Binding Mode of Small GTPase with Effector

ARL2 is a member of the ADP-ribosylation factor family but has unique biochemical features. BART is an effector of ARL2 that is essential for nuclear retention of STAT3 and may also be involved in mitochondria transport and apoptosis. Here we report the crystal structure and biochemical characterization ofhuman ARL2-GTP-BART complex. ARL2-GTP assumes a typical small GTPase fold with a unique N-terminal helix conformation. BART consists of a six helix bundle. The interactions between ARL2 and BART involve two interfaces: a conserved N-terminal LLXIL motif of ARL2 is embedded in a hydrophobic cleft of BART and the switch regions of ARL2 interact with helix 3 of BART. Both interfaces are essential for the binding as verified by mutagenesis study. This novel recognition and binding mode is different from that of other small GTPase-effector interactions and provides molecular basis for the high specificity of ARL2 for BART.

Efalizumab binding to the LFA-1 αL I domain blocks ICAM-1 binding via steric hindrance

Lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1) plays important roles in immune cell adhesion, trafficking, and activation and is a therapeutic target for the treatment of multiple autoimmune diseases. Efalizumab is one of the most efficacious antibody drugs for treating psoriasis, a very common skin disease, through inhibition of the binding of LFA-1 to the ligand intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1). We report here the crystal structures of the Efalizumab Fab alone and in complex with the LFA-1 αL I domain, which reveal the molecular mechanism of inhibition of LFA-1 by Efalizumab. The Fab binds with an epitope on the inserted (I) domain that is distinct from the ligand-binding site. Efalizumab binding blocks the binding of LFA-1 to ICAM-1 via steric hindrance between its light chain and ICAM-1 domain 2 and thus inhibits the activities of LFA-1. These results have important implications for the development of improved antibodies and new therapeutic strategies for the treatment of autoimmune diseases.