清华破译人骨组装“密码”“断骨再生”梦想成真

　　——崔福斋教授带领团队研发的“纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料”获国家技术发明奖二等奖



　　骨作为人体最大的组织器官，承担着生命活动的重要职责，却最容易引起缺损，每年有数百万的骨组织缺损患者需要接受手术治疗。在我国这样一个人口大国，据估计，每年因交通事故和生产安全事故所致创伤骨折、脊柱退行性疾病及骨肿瘤、骨结核等骨科疾病，造成骨缺损或功能障碍患者超过  300万人。骨移植已成为仅次于输血的需求量最大的移植物。如何才能破解人骨“密码”，怎样找到更多更好的骨组织再生修复材料，为人类修补生命再创健康，已成为全世界众多科学家共同的追求和孜孜不倦研究的动力。



　　历经十多年的探索与追寻，由清华材料系崔福斋教授带领的研究团队终于在人骨修复材料领域取得了突破性的成果，不仅破译了人骨的组装  “密码”，而且其研究成果在临床应用中取得了良好的治疗效果，让人类“断骨再生”梦想成真！



　　团队主要研究了胶原分子的自组装与调控钙磷盐晶体生长的机理，并研究了人类骨痂的分级结构。在此基础上，根据仿生的思路，在体外模拟生物矿化和自组装过程，发明了纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料。材料的孔隙率约为80%，空隙大小主要分布在  100～400微米。X射线衍射、原子力显微镜和高分辨率透射电镜研究结果表明，材料中羟基磷灰石晶粒尺寸约为  30纳米，生长在胶原纤维间隙，而且羟基磷灰石晶体的  c轴择优取向与胶原纤维轴向平行，这些特征与天然人骨的成分和纳米结构相同。纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料是国内外首次在体外人工合成出的具有与天然人骨成分和纳米结构相同的人工基骨修复材料，具有我国自主知识产权，是生物材料领域的原始创新，开辟了一条用自组装制备生物材料的新途径。2008年12月，“纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料”获2008年度国家技术发明奖二等奖。



　　破译人骨生长“密码”



　　1996年，崔福斋在与中国人民解放军总医院骨科主任王继芳教授的交流中得知，现在国内外的骨缺损治疗存在一系列问题，其中最重要的就是骨移植材料质量低，在临床应用中存在很多障碍。崔福斋当即意识到该领域研究的重要性和急迫性，决心进行深入探索，希望能在骨组织领域开辟出新天地，为患者带来新的曙光。



　　在当时，骨缺损的治疗大致可分为自体骨、异体骨、异种骨和人工骨移植，以及近年来倍受关注的组织工程骨移植。其中，自体骨移植是临床上使用最多、效果最好的方法，遗憾的是，它是一种以牺牲健康部位骨组织为代价的“以伤治伤”的手段，会对患者的供骨区造成新的缺损，且来源也十分有限。采用同种异体骨或异种异体骨移植，尽管克服了自体骨移植的弊端，但在临床上尚不能完全克服移植后的免疫反应，给患者带来了一定的痛苦。



　　有鉴于此，崔福斋产生了这样的想法：既然自体骨的修复效果是最好的，那么，我们能否通过体外人工合成的方法制备出理想的人工骨修复材料？在李恒德院士“做材料研究要向自然界学习”的理念影响下，崔福斋提出了人工骨合成仿生思路，即模仿人骨的形成过程，制备成分、结构和功能与人骨相似的仿生骨再生修复材料，使骨修复效果接近人体骨的修复效果。



　　要做出一种新材料，就必须了解该材料在分子水平的组装规则。但团队成员在查阅了大量相关文献后发现，由于医学、生物学与材料科学的研究方法和重点不同，国内外基本尚不清楚“骨在分子水平上到底是如何组装的”。由此，他们只能从最基础的骨成分、结构和生长机理等方面进行探索。



　　崔福斋带领三位博士生开始了艰巨的探索旅程。他们在中日友好医院骨科大夫的帮助下，拿到了病人骨折创伤后形成的骨痂样本。借助校内已有的国际上最先进的电子显微镜、原子力显微镜等手段，经过两年多的系统钻研，终于弄清了天然骨的成分和复杂而有序的分级结构，揭开了它的神秘面纱，破译了人骨组装结构的“密码”，了解到人骨的基本单元是包括纳米尺度上的结构有序的磷酸钙矿化的胶原蛋白。三位博  士  生  在  JournalofStructuralBiology（《结构生物学杂志》）等国际期刊上发表了多篇重要论文。



　　体外人工合成“天然骨”



　　科研的历程，就是刚攀过一座高峰，马上又向下一座高峰进发。



　　明确了人骨的分级结构，但如何制备又成为一个难题，因为传统的材料工艺不可能制备出这种材料：一方面，钙磷盐生物陶瓷材料制备需要高温；另一方面，胶原蛋白在70℃以上却又会分解失活。该合成涉及在分子水平上对矿物晶体形核与长大的精细调节，以及有机与无机组元的微组装，困难重重。



　　虽然仿生的思路很明确，但是要在体外模拟生物矿化和自组装，其具体的PH值、浓度、温度等的设定却完全是未知的奥秘。探索这一奥秘的过程是艰辛的，但它同时也给团队成员们带来了无穷乐趣。“我们做了成千上万次实验，才真正破译了它的机理和参数，在国内外首次体外人工合成具有与人骨成分和纳米有序结构相同的骨材料！多项专利在中国、美国得到授权。”崔福斋自豪地说。



　　神奇的是，这种骨修复材料不仅与天然人骨高度相似，而且可以做成多种形状。其力学性能与人松质骨接近，具有良好的可塑性，医生可根据手术中的要求将其修成各种外形，让人工骨与天然骨连接得“天衣无缝”。



　　2002年，团队完成了在兔子和狗身上进行的长骨、颅骨、颌骨、脊椎骨的大量修复实验。实验证明，该材料作为修复材料具有安全有效性。同年冬天，令所有团队成员激动的是，经过不断努力和改进，这种骨修复材料终于经国家药品监督管理局批准，允许进入临床试验，他们看到了“断骨再生”梦想的曙光！



　　2004年春夏之交，经过  1年  4个月、近300例的人体临床实验，纳米人工骨获得国家食品药品监督管理局的三类植入产品生产注册证，成为我国首个可以在市场上公开销售和应用的纳米医药产品。国际著名期刊NatureMaterials（《自然：材料分刊》）在专文评论中对该成果给予了高度评价。



　　产业化前景广阔



　　从实验室到市场，从研发到产业化，这又是一个充满挑战的过程。尽管作为国家“863计划”项目之一，有一定的资金支持，但要把专利应用到产品开发中，这一转化过程还需要投入大量的人力物力资源。崔福斋坦言：“在研发最困难的阶段，我从自己的积蓄中拿出十多万元投入项目运行，终于渡过难关。”



　　功夫不负有心人。由于纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料在科技含量上具有优势，价格又低于国外骨修复产品，可谓“物美价廉”,因此具有较强的市场竞争力。目前，纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料已在中关村生物医药园建成规模化的生产线，拥有300平方米的超净车间和大型微机数字控制冻干机，生产能力达到年产量50千克。迄今，纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料已在国内五十几家医院成功临床应用逾两万例，使用过该材料的骨科大夫反映其效果非常接近自体骨。



　　据介绍，纳米晶磷酸钙胶原基骨修复材料主要应用在七大方面：四肢各类闭合性骨折骨缺损修复或难愈合部位骨折或开放性骨折骨缺损的二期修复；骨折延迟愈合、不愈合或畸形愈合；脊柱椎体间、横突间或椎板间植骨融合；各类解雇矫形植骨融合；良性骨肿瘤或瘤样病变切除后骨缺损修复；人工关节置换或翻修术中骨缺损的修复；整形外科和口腔科需要植骨填充的骨性缺损。如此广泛的应用范围，可创造巨大的经济和社会效益，推动我国骨性缺损医疗技术水平的进步。



　　共同追梦，梦就不远



　　13载春夏秋冬，5000多次日出日落，几十位勇于追梦敢于奉献的科研工作者，在通往梦想的道路上走过一个又一个“驿站”。尽管在这个团队中，既有年近花甲的老教授，也有刚刚步入科学殿堂的年轻人，但他们都是科研道路上充满朝气的“青年”。有一个共同的梦想，就一起奋斗一起努力，用智慧与汗水浇灌生命的花朵。



　　崔福斋介绍说  ：“我们的团队来源广泛、人才济济，其中有在我国材料领域最早倡导  ‘向自然界学习’的李恒德院士，有骨科权威医生王继芳，还有年轻的北大骨科博士、清华材料系博士后俞兴。值得一提的是，现为北京东直门医院骨科副主任的俞兴亲手做了我们骨材料植入人体的第一例临床手术，并获成功。大家取长补短，一起工作。挫折总是暂时的，不断克服困难才是我们的共同信念。”



　　荣誉面前，团队成员并没有止步不前：虽然这种修复材料与天然骨有很大的相似度，但他们的最新研究发现，人体骨中还有一些活体细胞和活体因子对骨组织生长起着重要的调节作用。他们希望通过更深入的研究进行进一步仿生，用到骨材料中去，这正是当前骨组织工程的前沿课题。