孔祥银《Cell》子刊发现新基因

　　

生物通综合，中科院上海科学研究院上海交通大学医学院健康科学研究所孔祥银研究小组在人类皮肤病基因研究领域获得重要成果，发现KITLG基因突变引起家族性进行性色素过度沉着症。研究成果登《Cell》旗下子刊《The American Journal of Human Genetics》上，文章标题：Gain-of-Function Mutation of KIT Ligand on Melanin Synthesis Causes Familial Progressive Hyperpigmentation。

 

文章通讯作者是健康科学研究所分子遗传学研究组组长孔祥银研究员，孔祥银研究员带领的研究小组主要研究人类重大疾病发生的遗传学和表观遗传学基础，基因组变异规律和疾病相关基因的功能研究三个方面。

 

人类通过进化形成不同皮肤颜色。白种人皮肤是白色的，黑种人皮肤是黑色的，而黄种人皮肤则是黄色的。同一人种不同地区、不同个体，甚至同一个体不同身体部位肤色也有差别。  皮肤颜色改变也是常见的临床体征，涉及临床各科疾病。但是，决定皮肤颜色的分子机制并不是非常清楚。  

据健康所介绍，家族性进行性色素过度沉着症是一种常染色体显性遗传疾病，患者在出生早期皮肤会出现色素沉着斑，且色素斑的数量和面积会随着年龄的增长而增加，病因并不清楚。

孔祥银课题组对一个中国人（山东）家族性进行性色素过度沉着症家系进行了研究，王志强博士等人发现引起进行性色素沉着的致病基因突变（sKITLGN36S）。进一步的功能研究表明,  KITLG突变是一个获得功能性突变，能增加色素细胞黑色素的数量。“这一工作加深了人们对皮肤颜色形成机理的认识，对于色素沉着性疾病的防治、化妆品的研发等都有指导意义。”专家评价。

该工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委和中科院项目的支持。

（生物通 小茜）

 

生物通推荐原文检索：Gain-of-Function Mutation of KIT Ligand on Melanin Synthesis Causes Familial Progressive Hyperpigmentation

【Abstract】

Familial progressive hyperpigmentation (FPH) is an autosomal-dominantly inherited disorder characterized by hyperpigmented patches in the skin, present in early infancy and increasing in size and number with age. The genetic basis for FPH remains unknown. In this study, a six-generation Chinese family with FPH was subjected to a genome-wide scan for linkage analysis. Two-point linkage analysis mapped the locus for FPH at chromosome 12q21.31-q23.1, with a maximum two-point LOD score of 4.35 ( = 0.00) at D12S81. Haplotype analysis confined the locus within an interval of 9.09 cM, flanked by the markers D12S1667 and D12S2081. Mutation profiling of positional candidate genes detected a heterozygous transversion (c. 107AG) in exon 2 of the KIT ligand (KITLG) gene, predicted to result in the substitution of a serine residue for an asparagine residue at codon 36 (p.NS). This mutant G allele cosegregated perfectly with affected, but not with unaffected, members of the FPH family. Function analysis of the soluble form of sKITLG revealed that mutant sKITLGN36S increased the content of the melanin by 109% compared with the wild-type sKITLG in human A375 melanoma cells. Consistent with this result, the tyrosinase activity was significantly increased by mutant sKITLGN36S compared to wild-type control. To our knowledge, these data provided the first genetic evidence that the FPH disease is caused by the KITLGN36S mutation, which has a gain-of-function effect on the melanin synthesis and opens a new avenue for exploration of the genetic mechanism of FPH.

 

孔祥银

 

研究员，博士生导师，教授

分子遗传学研究组组长

学习经历

1983-1988    山东医科大学医学系学士

1992-1993    协和医科大学研究生院在职研究生学习

1995-1997    Max-Planck分子遗传学研究所访问学者

工作简历

1988-1995    中国医学科学院血液学研究所研究实习员、助理研究员

1997-2000    中科院上海生物工程研究中心助理研究员，副研究员

2000-2002    中科院上海生物工程研究中心研究员

2002-至今    中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员、课题组长

 

荣誊(证书,称号,会员)

2002年 上海市科技进步二等奖 (DSPP突变引起遗传性乳光牙本质Ⅰ型伴有或不伴有进行性高频耳聋)

2003年 上海市科技进步一等奖 (热休克蛋白转录因子HSF4突变导致白内障)

2002年 国家自然科学二等奖 (遗传性乳光牙本质致病基因的研究)

2004年 第八届中国青年科技奖

2004年 第八届中国科学院十大杰出青年

2004年 第五届上海市自然科学牡丹奖

2006年 上海市领军人才

 

主要成果

1. 成功克隆了遗传性牙本质发育不全Ⅰ型基因(DSPP)，并发现该基因的部分突变还引起进行性高频耳聋，证实了DSPP不仅参与牙本质的发育，特别是牙本质的矿化过程，还参与了听觉系统的发育，建立了牙齿发育和内耳发育之间的联系。从而为阐明相关疾病的发生机制奠定了基础，开辟了新的思路。研究论文发表在2001《Nature Genetics》。

2. 成功克隆了遗传性儿童性白内障的致病基因热休克蛋白转录因子4(HSF4)。在国际上首次发现热休克蛋白转录因子是导致遗传性儿童性白内障的致病基因，发现HSF4蛋白DNA结合区在白内障发生中具有重要作用，首次将热休克蛋白的合成与白内障的发生联系起来为该病的诊断和治疗提供了新的理论依据，加深了对白内障发生的分子机理认识。研究论文发表在2002《Nature Genetics》。

3. 在国际上首次发现CYLD基因突变引起遗传性毛发上皮瘤。首次发现CYLD基因的不同突变突变引起遗传性毛发上皮瘤，研究结果于2002年上海HGM2002会议公布，论文发表于2004年《Human Mutation》。