院士特聘教授两抗癌成果 登Nature Science

　　

生物通报道，近期中国科学家的两项抗癌成果文章分别登Nature Cell Biology和Science杂志。文章KRAB-type zinc-finger protein Apak specifically regulates p53-dependent apoptosis登Nature Cell Biology在线版，文章Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1α登Science。

 

Nature Cell Biology文章

军事医学科学院副院长、中国科学院院士贺福初领导的军事医学科学院放射与辐射医学研究所蛋白质组学国家重点实验室，在肿瘤研究领域又有重要发现。他们发现了一种重要的新型蛋白质，可以选择性地干扰抑癌基因，可能成为肿瘤防治的新型靶向分子，为人类肿瘤疾病的预防和治疗研究提供新的途径。

 

科学家们和医院的医生都寄希望于通过调节一种名叫p53的抑癌基因的活性，达到杀伤肿瘤细胞的目的。然而大量科学研究数据表明，这种抑癌基因的活性调控异常复杂，强烈依赖于各种类型的不同组织器官的调控蛋白质。

 

军事医学科学院放射与辐射医学研究所蛋白质组学国家重点实验室的贺福初、张令强、田春艳等科研人员在前期大规模发掘人类的胎肝新基因、新蛋白的基础上，经过历时六年的潜心探索研究，发现了一种新型蛋白质，这种蛋白质可以选择性地参与抑癌基因p53对死亡基因的调控，他们为这种蛋白质取名为Apak。

 

张令强介绍，当Apak与抑癌基因p53结合在一起时，抑癌基因不会伤及正常细胞，当正常细胞遇到基因组损伤信号时， Apak迅速与p53分离，释放出p53的杀伤细胞功能，从而能及时清除掉对机体带来危害的部分“变坏”的细胞，大大降低了肿瘤发生的风险。

 

这项研究受到国家重大科学研究计划项目“DNA损伤修复蛋白复合体及修复功能相关机制研究”和“人类肝脏蛋白质组重要科学问题研究”、以及国家自然科学基金委创新群体项目“肝脏及肝病相关的系统生物学研究”等的联合资助。贺福初介绍，这次发现的新型蛋白质Apak隶属于锌指蛋白家族，而这一家族在人类基因组中多达423个成员，这一家族中很可能存在大量没有被人们发现的p53调控蛋白，因而可能为肿瘤研究、药物研发打开了一座巨大的“宝库”。 

 

作为我国蛋白质组学研究领域唯一的国家重点实验室，贺福初团队开发了具有自主知识产权的蛋白质组和功能基因组平台，并创建了蛋白质组国家级蛋白质科学研究基地。

 

Science文章

2008年10月，美国约翰霍普金斯大学的科学家在Science杂志发表研究论文，发现恶性胶质瘤中的异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）发生突变，这一结果迅速被世界上多个实验室在大量的肿瘤样品中确定，这些研究表明， IDH1基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变频率高达75%以上，使得IDH1基因成为潜在的神经胶质瘤的诊断指针和靶向治疗目标。而实现靶向治疗的关键是发现IDH1基因突变促进肿瘤生长的机理，这正是复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学研究室（复旦MCB）科研团队做出的重大贡献。

　　

在熊跃、管坤良、赵世民、雷群英等老师的指导下，复旦MCB研究人员刻苦攻关，很快发现：IDH1基因突变会抑制细胞内IDH1的活力，导致胞内KG水平的明显下降，而KG的下降则进一步导致脯氨酸羟基化酶（prolylhdroxylase）活力的降低。仿佛推倒了多米诺骨牌一样，一系列的反应导致了细胞缺氧诱导因子（HIF1）的稳定性增加，从而激活了HIF信号通路，最终促进肿瘤生长。

　　

在这一过程中，IDH1基因突变就像是为肿瘤细胞的增长大力踩了一脚油门，而复旦MCB科研人员却为抑制肿瘤细胞生长找到了珍贵的“刹车”。在发现神经胶质瘤基因突变分子机理后，科研团队并没有浅尝辄止。他们欣喜地发现，一种体内代谢物KG类似物可以有效抑制HIF1的增加，降解其活性，继而阻止HIF信号通路的激活，给肿瘤细胞的增长来了一脚大力刹车。值得一提的是，这种KG类似物是将人体自身细胞内的代谢物加以改良，可能无毒副作用和排斥现象，又极易进入细胞，很快可以应用于临床，为肿瘤治疗新药的开发打开了一扇新的窗口。

　　

更令人欣喜的是，由于HIF1在许多肿瘤的发生发展中起着重要作用，该分子机理的发现也能为攻克其他肿瘤提供很好的借鉴意义。而KG类似物对除神经胶质瘤外的其他肿瘤同样有着有效的抑制和治疗。

（生物通 小茜）