肿瘤学泰斗级人物最新Science文章

　　

生物通报道：来自美国纽约斯隆/凯德琳癌症纪念研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，简称MSKCC，生物通注），加州大学洛杉矶分校，霍德华休斯医学院的研究人员发现了一种能用于治疗晚期前列腺癌的候选药物，这一研究成果公布在4月9日的Science杂志上。

领导这一研究的是加州大学洛杉矶，霍德华休斯医学院和Jonsson综合癌症中心肿瘤内科教授Charles L. Sawyers，这位著名的临床肿瘤学专家曾获得过美国临床肿瘤学家最高荣誉的Karnofsky纪念奖（2005年），可以称为是临床肿瘤学泰斗级人物。Sawyers博士研究的两个方面，也是他获奖的原因是慢性粒细胞性白血病(CML)和前列腺癌分子靶向治疗方面的研究。

在前列腺癌症研究方面，Sawyers博士在去年曾发现雄激素受体（AR）调节的新机制，这种激素受体是前列腺癌进级的关键决定因子并且是前列腺癌治疗的一种很有潜力的靶标。

AR是一种转录因子，它在正常的雄性发育中起到重要的生理作用并且能够促进前列腺癌的恶化。大约有三分之一的前列腺癌病人出现了转移性疾病并且接受抑制雄激素产生以及AR本身的治疗。但不幸的是，尽管这种治疗有时候有效，但是这种疾病最终会进入那种雄激素无法控制的阶段，肿瘤最终会通过表达更多的受体而对药物产生抵抗力。

在这篇文章中，研究人员通过合成了200多种药物并进行筛选，发现了两种分子：RD162和MDV3100，这两种分子能与雄激素受体结合，并且经细胞培养和小鼠模型证明，这种药物能保留其抗癌活性，甚至在雄激素受体表达增加的情况也能保持这种活性。研究人员还进一步分析了药物作用机理，他们发现这些分子不仅能通过抑制受体向细胞核内的移动，还能降低其转录活性来达到抗癌作用的。

Sawyers博士表示，“我们十分高兴的发现了这些化合物能极大的减少小鼠肿瘤”，“虽然利用比卡鲁胺（bicalutamide）治疗小鼠可以获得一些效果，但是这些新药物能极大的缩减肿瘤，而且在一些动物实验中还能完全去除肿瘤。”

尽管目前实验结果令人振奋，但是Sawyers博士也表示其研究小组还会继续改善前列腺癌药物治疗，“有许多男性开始药物治疗的效果并不理想，我们希望能弄清楚原因。”

（生物通：张迪）

附：

雄性激素受体参与前列腺癌治疗药物抗性

《自然―医学》杂志2004年1月刊上，Charles Sawyers及其同事报道，睾酮受体介导了前列腺癌化学治疗中的抗性。

大多数前列腺癌患者靠服用药物来阻止产生雄性激素（雄性激素是包括睾酮在内的一系列甾类化合物)，因为这些激素会促进癌细胞的生长。尽管起初有一定的效果，但是当癌症进程发展到一个致死的药物抗性阶段时，治疗最终就会失败。Charles Sawyers及其同事发现，与其它对荷尔蒙更敏感的受体相比，这些癌细胞上雄性激素受体的表达量要高出2－5倍。雄性激素受体的增加导致抗药性癌细胞对更低水平的雄性激素也相当敏感，从而削弱了抗雄性激素治疗的效果。

同时，作者还揭示了癌症抗性中的抗雄性激素药物促进而不是抑制雄性激素受体功能的原因。他们的这一发现将有助于开发对药物抗性不敏感的新型抗雄性激素药物。


原文摘要：

Treatment of Advanced Prostate Cancer With an Antiandrogen That Alters Androgen Receptor Localization and DNA Binding

Metastatic prostate cancer is treated with drugs that antagonize androgen action but most patients progress to a more aggressive form of the disease called castration-resistant prostate cancer, driven by elevated expression of the androgen receptor. Here we characterize the diarylthiohydantoins RD162 and MDV3100, two
compounds optimized from a screen for non-steroidal antiandrogens that retain activity in the setting of
increased androgen receptor expression. Both compounds bind to the androgen receptor with greater relative
affinity than the clinically used antiandrogen bicalutamide, reduce the efficiency of its nuclear translocation and impair both DNA binding to androgen response elements and recruitment of coactivators. RD162 and MDV3100 are orally available and induce tumor regression in mouse models of castration-resistant human prostate cancer. Of the first 30 patients treated with MDV3100 in a phase I/II clinical trial, 13 of 30 (43 percent) showed sustained declines (by >50 percent) in serum levels of prostate specific antigen, a biomarker of prostate cancer. These compounds thus appear to be promising candidates for treatment of advanced prostate cancer.