杰出引进人才:细胞凋亡新因子

【字体: 时间:2009年05月14日 来源:新华网

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  来自中科院遗传与发育研究所的研究人员以秀丽线虫为模式研究程序性细胞死亡的新基因和新机制,发现了一个在线虫中参与凋亡激活的新因子。这一研究成果公布在Molecular and Cellular Biology杂志上。

  

来自中科院遗传与发育研究所的研究人员以秀丽线虫为模式研究程序性细胞死亡的新基因和新机制,发现了一个在线虫中参与凋亡激活的新因子。这一研究成果公布在Molecular and Cellular Biology杂志上。

领导这一研究的是遗传与发育研究所的杨崇林博士,其早年毕业于北京大学,曾科罗拉多大学等处进行博士后研究工作,2005年入选中国科学院 "****",杰出引进人才。文章的第一作者是博士研究生沈琴芳和秦峰松以及实验室工作人员高之扬博士。

程序性细胞死亡(细胞凋亡)是一个在低等生物与高等动物之间都非常保守的过程,它对个体发育、器官发生以及组织的动态稳定十分重要。程序性细胞死亡的失调与大多数人类疾病密切相关,其中包括癌症和神经退行性疾病等。秀丽线虫(C. elegans)是研究程序性细胞死亡的重要模式动物,其程序性细胞死亡过程可分为凋亡的特异性激活、执行,凋亡细胞的吞噬和降解等阶段。秀丽线虫的凋亡激活过程需要四个与人类蛋白同源的凋亡因子,包括EGL-1/BH3-only,CED-9/Bcl2,CED-4/Apaf-1 和CED-3/Caspase, 它们的基因突变会使细胞免于凋亡。除此之外,是否仍有其他因子参与凋亡的激活还知之甚少。

杨崇林实验室以秀丽线虫为模式研究程序性细胞死亡的新基因和新机制。他们的最新研究发现了一个在线虫中参与凋亡激活的新因子,即腺苷酸转位酶1(worm adenine nucleotide translocase 1, WAN-1), 它与人类腺苷酸转位酶1(ANT1)同源。研究表明WAN-1定位于线粒体中,其功能缺失突变可影响线虫的发育而导致线虫死亡。wan-1表达量的降低或增加可分别抑制或诱导细胞凋亡。遗传学分析表明WAN-1特异性影响细胞凋亡的激活过程;而生化研究发现WAN-1可以与CED-9和CED-4形成复合体,凋亡起始因子EGL-1可以破坏该复合体进而激活凋亡通路。该研究不仅揭示了线虫中WAN-1在程序性细胞死亡中的调控作用,而且对进一步认识哺乳动物细胞凋亡过程中ANT1的作用机制有着重要的参考意义。由于WAN-1/ANT是一个重要的凋亡调控因子,它可能为肿瘤、神经退行性疾病等的治疗提供潜在的药物靶点。

附:

杨崇林 博士,研究员,博士生导师 

  1998年于北京大学获博士学位。1998-1999为意大利 International school for advanced studies 分子神经生物学实验室访问学者。
1999-2005年先后在University of Maryland School of Medicine和University of Colorado从事博士后研究。 2005年入选中国科学院 "****"。

  细胞程序性死亡又称细胞凋亡,是多细胞有机体生长和发育过程中最重要的生命现象之一。通过程序性死亡,多细胞有机体可抑制细胞的过量增殖,清除衰老和畸形细胞以维持健康细胞的正常数量。细胞凋亡对组织和器官发育、免疫耐受性以及神经细胞的生长与发育等起着决定性的作用。大多数重大疾病均与细胞凋亡的失调直接或间接相关。譬如,神经退行性疾病包括老年痴呆症
(Alzheimer's disease)、帕金森氏综合症(Parkinson's disease)和亨廷顿氏综合症(Huntington's disease)等均源于神经系统细胞的过量凋亡;反之,细胞凋亡不足通常是各类癌症的直接原因。现已发现,细胞程序性死亡在进化上是一个非常保守的过程。在从原生动物线虫到高等动物人的多细胞生物中,细胞程序性死亡的相关基因十分保守且调控途径基本相似。因此,研究线虫的细胞程序性死亡能够使我们更好地了解人体细胞凋亡的调控机制。

  杨崇林实验室主要以秀丽线虫(Ceanorhabditis elegans)为模式,运用正向和反向遗传、生化以及细胞生物学等综合手段,探索细胞程序性死亡的调控规律。同时寻找能特异性地结合人体细胞凋亡因子的小分子化合物,包括小分子RNA 适配物(aptamer)和天然化合物等,从化学遗传学的角度研究细胞凋亡的调控机制。
  
E-mail:clyang@genetics.ac.cn

原文摘要:

Adenine Nucleotide Translocator Cooperates with Core Cell death Machinery to Promote Apoptosis in C. elegans

In C. elegans, the central cell-killing process is essentially controlled by the interplay of four apoptotic factors: EGL-1/BH3-only protein, CED-9/Bcl2, CED-4/Apaf1 and CED-3/caspase. In cells destined to die, EGL-1 binds to CED-9 and results in the release of CED-4 from the mitochondria-tethered CED-9-CED-4 complex to perinucleus, which facilitates processing of the CED-3 caspase to cause apoptosis. However, whether additional factors exist to regulate the cell-killing process remains largely unknown. Here we have identified WAN-1, the C. elegans ortholog of mammalian adenine nucleotide translocator (ANT), as an important cell death regulator. Genetic inactivation of wan-1 significantly suppressed both somatic and germline cell deaths in C. elegans. Consistently, chemical inhibition of WAN-1 activity also caused strong reduction of germline apoptosis. WAN-1 localizes to mitochondria and can form complex with both CED-4 and CED-9. Importantly, the cell death initiator EGL-1 can disrupt the interaction between CED-9 and WAN-1. In addition, overexpression of WAN-1 induced ectopic cell killing dependently on the core cell death pathway. These findings suggest that WAN-1 is involved in the central cell-killing process and cooperates with the core cell death machinery to promote programmed cell death in C. elegans.

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