上海生科院09年重要文章

　　

生物通综合：1999年7月中国科学院上海生命科学研究院（简称为“上海生科院”）应时代潮流的挑战而诞生了，这一机构秉承了中国科学院沪区8个生物学研究机构半个多世纪的优良传统，成为中国科学院知识创新工程首批试点单位之一。

上海生科院自成立以来获得了多项研究成果，进入2009年也发表了许多文章，包括：

《自然》发表我国科学家关于胰岛素耐受/II型糖尿病的最新研究成果

国际著名学术期刊《自然》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所最新研究成果，揭示了胰岛素耐受/II型糖尿病发生的新机制，并提示了潜在的药物治疗新方法。

糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病，由人体内胰岛素缺乏或耐受所致。糖尿病可分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病等，其中Ⅱ型糖尿病最为常见，约占总病患数的90%。Ⅰ型糖尿病患者体内只能产生少量或不能产生胰岛素；Ⅱ型糖尿病的特点是胰岛素耐受，即患者自身能够产生足量胰岛素，但机体细胞无法对它作出反应。糖尿病对人体健康有着巨大危害，可导致心血管疾病、血脂异常、失明、肾功能衰竭和截肢等严重的并发症。据报道，目前全球糖尿病患者已经超过2.5亿人，在20年内就可能增至3.8亿人。全球每10秒钟就有2人被诊断为新发糖尿病，1人死于糖尿病相关性疾病，每30秒就有1人因糖尿病而截肢。糖尿病已成为导致全球人口死亡的第四大疾病。我国糖尿病患者已超过2000万，每年新增病人近100万，预计中国糖尿病人数到2025年接近4000万，跃居世界第一。目前世界各国每年为治疗糖尿病需要花费至少1530亿美元，到2025年，这一数字可能翻一番。糖尿病造成的经济损失甚至可能大于 “世纪瘟疫”艾滋病。

在正常情况下，胰岛素能够激活肌肉，肝脏，脂肪组织中的胰岛素信号通路从而达到降低血糖的功能。但在II型糖尿病病人中，胰岛素的这一重要功能受损，外周组织（如肌肉，肝脏，脂肪组织等）对胰岛素敏感性下降，也即胰岛素耐受，从而直接导致II型糖尿病的发生。胰岛素耐受及II型糖尿病的发病与遗传、肥胖和不良生活方式等因素相关，但其分子机制至今尚不清楚。世界各大医药研发机构和制药公司一直以来都在寻求预防和治疗II型糖尿病的有效方案。由裴钢院士领导的研究组经过长期研究发现一种具有多重功能的信号蛋白β-arrestin 2能与胰岛素受体形成信号转导复合体，β-arrestin 2是这一信号复合体的结构核心，它将上游的胰岛素受体和下游的激酶信号分子偶联起来，从而促进了机体对胰岛素的敏感性， β-arrestin 2水平的降低或功能缺失，致使该信号复合体不能正常形成，直接导致了胰岛素耐受和II型糖尿病的发生。 裴钢院士领导的研究组及他们的合作者发现II型糖尿病患者和模型小鼠中，β-arrestin 2表达显著降低，而补充β-arrestin 2可以有效缓解糖尿病模型小鼠胰岛素耐受和II型糖尿病的症状。

该项研究不仅揭示了胰岛素耐受和II型糖尿病发生的新机制，并且为胰岛素耐受及II型糖尿病的治疗提供了可借鉴的新策略，提示β-arrestin 2蛋白及β-arrestin 2蛋白/胰岛素受体复合体有望成为研发胰岛素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。此项研究成果已申请专利。

《神经科学杂志》发表神经所关于神经网络活动的研究发现

大脑中许多功能区呈现不同形式的神经网络振荡活动（oscillatory brain activity），它们反映群体神经元的同步活动以及大脑的不同功能状态。例如，在清醒工作状态下，振荡活动多表现为高频低幅；在睡眠状态下，振荡特征多为低频高幅。这些不同形式的振荡活动分别在大脑处理、传递和整合感觉信息，巩固记忆，以及一些高级认知活动（如注意行为）中发挥重要的作用。其中，调制神经网络活动的振荡特性是实现这些脑功能的可能机制之一。

5月6日国际神经科学杂志《Journal of Neuroscience》发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所章晓辉研究员课题组的研究发现 -“节律的感觉输入调制大脑中神经网络活动的振荡频率”。博士研究生高丽霞、叶昌泉等通过对整体动物的电生理研究，发现丘脑中一种频率小于1 Hz的慢波振荡（slow oscillations）的活动节律可以被声音刺激的节律所调制。时间间隔为秒的节律声音的短时间刺激可以促使丘脑慢波振荡活动的自发频率“跟随”外界声音刺激频率，并且在撤除刺激后，丘脑的自发振荡活动仍能保持声音刺激频率达数个振荡周期（约几十秒）。同时，这种慢波振荡的“跟随效应”也能特异地增强神经元对相同时间间隔的弱声音的反应，这一易化作用则可维持达十几分钟。这些研究发现揭示了一种与感觉输入特征相关的神经网络活动的可塑性，也提示节律刺激对慢波振荡发生频率的调制可能参与编码和短时记忆“秒级”时间间隔信息。

该工作是在神经科学研究所蒲慕明教授和香港理工大学贺菊芳教授的课题组共同协作下完成，并受到中科院“创新项目”的资助 （KSCX2-YW-R-29）。

PNAS刊登计算生物学所关于人类大脑幼态持续研究的最新成果

长期以来，“what makes us human”这个问题一直困惑着人类学研究人员。19世纪，有学者提出人类比黑猩猩发育更为迟缓而导致比其他灵长类保持年轻形态的假设。随着“幼态持续假设”论断的进一步演绎，人类学家、考古学家和心理学家开始研究人类和灵长类动物不同的发育速度。然而，无论对人或者黑猩猩，学界尚不清楚其出生后大脑在分子水平上的发育机制。

计算生物学研究所青年科学家小组组长Philipp Khaitovich研究员和博士后Mehmet Somel等人通过考量人、黑猩猩和恒河猴三者大脑在不同年龄段的基因表达量，发现从整个基因转录组层面上来看，人、黑猩猩和恒河猴三者大脑的发育速度并不一致，相较黑猩猩和恒河猴而言，一些特定基因在人类身上表现出“加速进化”。因此，人类发育迟缓有显著的基因表达的特征模式。同时，这些幼态持续基因并不完全随机，而与大脑灰质有关。研究结果显示，这些幼态持续基因很可能对人类幼儿的大脑发育起重要作用，从分子水平上看这些基因与人类智力的开发密切相关。

国际著名杂志《PNAS》于4月7日报道了上述研究工作。该项研究工作得到了中国科技部、中国科学院、德国马普学会和计算生物学所计算生物学重点实验室的大力支持。

《细胞》杂志发表神经所关于神经元蛋白极性分布机制的研究成果

神经元是一种极性细胞，以轴突的起始段为界，可分为轴突和胞体树突两大部分。树突负责接收信息，轴突则负责输出信息。这种不对称的功能，依赖于不同功能的蛋白在轴突和树突上的不对称分布。神经元蛋白的极性分布如何形成以及维持，是神经生物学领域的重要问题。

中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所蒲慕明和段树民两位研究员联合指导的博士生宋瑷宏等研究发现，在接近胞体的轴突起始段（AIS）存在一个由肌动蛋白和Ankyrin G构成的分子筛，像滤网一样限制了大分子蛋白在轴突和胞体之间的扩散，但允许某些依赖特定马达蛋白转运的膜蛋白通过。进一步的研究发现，马达蛋白驱动力的强弱，以及膜蛋白-马达蛋白复合体运输效能的高低，是膜蛋白能否通过AIS分子筛的决定条件。轴突膜蛋白转运复合体VAMP2-KIF5的运输效能较高，可以穿过分子筛从胞体转运到轴突内，而树突膜蛋白转运复合体NR2B-KIF17和GluR2-KIF5的运输效能较低，不能穿越这个胞浆屏障。这一新颖的机制，为研究神经元蛋白的极性分布提供了崭新的角度，具有重要的理论意义。国际著名杂志《细胞》（Cell）于2009年3月5日在线发表该研究成果，并将于3月19日印刷发表该论文。

生化与细胞所研究人员发现小G蛋白与效应蛋白相互作用的一种新方式

《细胞》子刊《结构》（Structure）杂志于4月15日发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所丁建平研究员课题组的一项新研究成果，该项工作发现了小G蛋白与效应蛋白相互作用的一种新方式。

小G蛋白家族成员在信号通路中发挥分子开关的功能，参与调控很多生物学过程。当小G蛋白结合GTP时处于活性状态、结合GDP时处于非活性状态。小G蛋白激活后一般通过开关（Switch）区域与效应蛋白结合，从而调控下游信号通路。小G蛋白ARL家族成员ARL2参与细胞内微管组装的调控。此外，ARL2通过与效应蛋白BART的结合，维持 STAT3在细胞核内的定位，并参与线粒体ATP/ADP通道的调控。丁建平课题组博士生张天龙等运用结构生物学的方法解析了ARL2-GTP-BART复合物的晶体结构，发现ARL2以一种新的方式识别和结合BART，并进一步运用生物化学和分子生物学方法对ARL2-BART之间的相互作用进行了验证。目前发现的ARL家族其他成员通过开关区域与效应蛋白相互作用，其N端α螺旋通过脂酰修饰定位在高尔基体膜上、不参与效应蛋白的结合。而ARL2除了通过其开关区域识别BART外，还利用N端α螺旋识别和结合BART表面的一疏水口袋，以增强对效应蛋白的特异性识别和结合、从而精确调控下游信号通路。这种作用方式在小G蛋白与效应蛋白相互作用研究中是首次被发现。这一研究成果对进一步研究ARL家族成员的结构与功能的关系，阐释ARL家族成员之间、以及与其它小G蛋白的功能差异的分子基础具有重要意义。

该项工作得到国家科技部、国家自然科学基金、中国科学院和上海市科委的经费支持。

《生物化学杂志》在线发表了生化与细胞所研究人员在Wnt信号转导机制方面的研究进展

1月14日，国际期刊《生物化学杂志》(JBC) 在线发表了中科院上海生科院生化与细胞所李林研究组在Wnt信号转导领域的一项新发现。

Wnt信号途径是普遍存在于多细胞真核生物中的一条保守信号途径，Wnt分子通过激活细胞内信号，调节生物体发育的体轴建立、神经诱导、器官或组织发生等重要事件。而Wnt信号途径的失调与多种疾病，特别是肿瘤发生密切相关。Axin分子是Wnt信号途径中一个十分重要的骨架蛋白，生物体内存在多种方式调节Axin的功能从而影响Wnt信号途径的生物学作用。

在这项工作中，李林研究组的研究人员发现了一个新的Axin结合蛋白Zbed3（zinc-finger BED domain containing 3）。Zbed3结合Axin后会抑制Axin介导的GSK3β对β-catenin的磷酸化来激活Wnt信号。更有意思的是，研究者发现Zbed3分子内部包含一个PPPPSPT motif，对于其结合Axin十分重要。早先的研究已发现，Wnt分子的膜上受体蛋白LRP5/6中包含一个类似的PPPPSPXT motif，对于其传递信号和结合Axin也至关重要。由于功能序列的相似性，Zbed3在功能和作用机制上与LRP5/6十分相似。实验结果表明，Zbed3分子内的PPPPSPT motif中的S和T两个氨基酸残基分别受到GSK3和CKI的磷酸化调节，位点突变S或T为A，会大大减弱Zbed3结合Axin的能力并使其丧失激活Wnt信号的功能。该项工作发现并确认了Zbed3作为经典Wnt信号途径中的一个激活因子。这一发现进一步丰富了对Wnt信号途径的传递或调控机制的认识。