回国6年 优秀博士发表诸多文章

　　

生物通报道：早年毕业于河南医科大学临床医学系的徐国恒博士在1997年赴美国国立卫生研究院NIH儿童健康与人类发育研究所NICH和糖尿病消化和肾病研究所NIDDK从事博士后研究工作，2003年回国，主要从事细胞内脂滴和脂滴包被蛋白的细胞生物学功能，及参与脂肪分解，肥胖，糖尿病胰岛素抵抗的调节机制。

自回国以来徐国恒博士连续发表了多篇文章，如05年底在Journal of Biological Chemistry、2006年1月于Biochimica et Biophysica Acta -Lipid杂志上分别报道Perilipin和ADRP经泛素-蛋白酶体途径特异降解机制及意义。07年药理学界权威学术期刊《分子药理学》杂志上阐明了水杨酸类药物直接抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）刺激的脂肪分解即甘油三酯水解效应。

进入2009年，其研究小组又陆续在JBC等国际刊物上发表文章，最近在美国内分泌学会的《分子内分泌学》(Molecular Endocrinology，影响因子5.34)上，研究人员阐明了糖皮质激素直接刺激脂肪分解和升高血浆游离脂肪酸的新机制。

糖皮质激素既是体内肾上腺皮质分泌的重要激素，也是一类具有广泛治疗作用的临床药物，具有抗炎、免疫抑制、调节应激反应、调节糖脂代谢等广泛的生理和药理作用。徐冲博士介绍，临床上接受糖皮质激素治疗的患者或高皮质醇血症的病人，会出现血浆游离脂肪酸浓度升高和胰岛素抵抗现象；这在临床上表现为，使用糖皮质激素治疗的糖尿病患者出现胰岛素耐受，需加大胰岛素用量才能有效控制血糖。目前知道，高血浆游离脂肪酸是导致胰岛素抵抗的重要诱因，糖皮质激素能升高血中游离脂肪酸，但这一作用的发生机理尚不清楚。

体内的脂肪组织储存大量的甘油三酯，甘油三酯是脂肪酸的酯化形式。在激素和脂肪酶的作用下，脂肪细胞内甘油三酯分解为甘油和游离脂肪酸的反应，即脂肪分解，有时也称作脂肪动员，是机体调节血浆游离脂肪酸浓度的主要因素。几十年来，医学教科书一直认为糖皮质激素促进脂肪动员的机理，是靠“允许作用”来实现的。这种所谓的允许作用是指，糖皮质激素能允许和增强其它激素刺激脂肪分解的效应；这些激素包括儿茶酚胺激素、甲状腺素和生长激素。

徐国恒教授的研究表明，糖皮质激素还能直接刺激脂肪分解。糖皮质激素通过作用于脂肪细胞的受体，激活细胞内蛋白激酶A信号通路，下调一种脂滴包被蛋白含量，增加脂肪酶的磷酸化及其活性，从而直接刺激甘油三酯分解生成游离脂肪酸。通过这一机制，糖皮质激素增加脂肪酸从脂肪细胞释放入血，导致血浆游离脂肪酸升高和胰岛素抵抗。因此，这一研究为糖皮质激素升高血浆游离脂肪酸和导致胰岛素抵抗等临床现象的发生机理，提供了全新的解释。

附：

徐国恒，1964年生。1987年河南医科大学临床医学系本科毕业，1995年于中山医科大学药理学系获博士学位，入北京医科大学神经科学中心做博士后。1997年底赴美国国立卫生研究院(NIH)儿童健康与人类发育研究所(NICHD)做博士后研究，研究促肾上腺皮质激素释放激素受体基因调控。1999年底转入美国NIH糖尿病消化和肾病研究所(NIDDK)做访问研究员，研究细胞内脂滴及脂滴包被蛋白(Lipid Droplet Associated Protein)的细胞生物学功能，以及细胞内脂肪发生和分解代谢、肥胖、糖尿病胰岛素抵抗的分子机制。2003年回国。目前获得三项国家级课题基金资助。

分子脂代谢实验室
Laboratory of Molecular Lipid Metabolism
研究方向：脂肪分解与肥胖和胰岛素抵抗的分子机制与调控．血脂被载脂蛋白运送到组织后，释放出脂肪酸进入细胞内形成以甘油三酯和胆固醇酯为脂核的脂滴(Lipid Droplet)，做为机体能量代谢的来源与储存库以及合成甾体激素的前体。Perilipin等几种同源蛋白质分子覆盖在细胞内脂滴表面，参与脂滴的生成转运和储存, 以及脂肪分解代谢的分子调控。脂肪酶水解甘油三酯释放甘油和游离脂肪酸直接为细胞内提供能量；然而，脂肪酸浓度升高参与肥胖、糖尿病胰岛素抵抗、高血脂、和动脉粥样硬化等病理过程。我们研究细胞内脂滴和脂滴包被蛋白参与上述生理和病理过程的细胞和分子生物学调控机制。

原文摘要：

Direct effect of glucocorticoids on lipolysis in adipocytes

Hypercortisolemia and glucocorticoid treatment cause elevated level of circulating free fatty acids (FFAs). The basis of this phenomenon has long been linked to the effect of glucocorticoids permitting and enhancing the adipose lipolysis response to various hormones. In this study, we demonstrate that glucocorticoids directly stimulate lipolysis in rat primary adipocytes in a dose- and time-responsive manner; this lipolytic action was attenuated by treatment with the glucocorticoid antagonist RU486. Dexamethasone downregulates mRNA and protein levels of cyclic-nucleotide phosphodiesterase 3B, thereby elevating cellular cAMP production and activating protein kinase A (PKA). On inhibition of PKA but not other kinases, the lipolysis response ceases. Further, dexamethasone induces phosphorylation and downregulation of perilipin, a lipid droplet-associating protein that modulates lipolysis; this effect is restored by RU486 or PKA inhibitor H89. Dexamethasone upregulates mRNA and protein levels of hormone-sensitive lipase (HSL) and adipose triglyceride lipase; these effects, parallel to increased lipolysis, are attenuated by RU486 or actinomycin D. Phosphorylation at Ser-563 and Ser-660 residues of HSL and activity of cellular lipases are elevated on dexamethasone stimulation but abrogated by the coaddition of H89. However, dexamethasone does not induce HSL translocation to the lipid droplet surface in differentiated adipocytes. We show that elevated FFA concentration in plasma is associated with increased lipase activity and lipolysis in vivo in adipose tissues of dexamethasone-treated rats. Therefore, the lipolytic action of glucocorticoids liberates FFA efflux from adipocytes to the bloodstream, which could be a cellular basis of systemic FFA elevation in response to glucocorticoid challenge.