专访李小玲 从北大学子到NIH首席研究员

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2009年05月05日 来源:生物通

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  编者按 近期的Cell子刊《Cell Metabolism》发表了一篇SIRT1信号的文章(Hepatocyte-Specific Deletion of SIRT1 Alters Fatty Acid Metabolism and Results in Hepatic Steatosis and Inflammation),文章通讯作者是一名年轻的华人女科学家,她本科毕业于北京大学,她是一名热爱生命科学的科学家,今天,我们走进她,李小玲,NIH高级研究员。

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编者按 近期的Cell子刊《Cell Metabolism》发表了一篇SIRT1信号的文章(Hepatocyte-Specific Deletion of SIRT1 Alters Fatty Acid Metabolism and Results in Hepatic Steatosis and Inflammation),文章通讯作者是一名年轻的华人女科学家,她本科毕业于北京大学,她是一名热爱生命科学的科学家,今天,我们走进她,李小玲,NIH高级研究员。

 

李小玲目前任 NIH旗下国立环境健康科学研究所哺乳动物老化研究小组PIPrincipal Investigator,早年毕业于北京大学。

 

 

首先,感谢李老师在百忙中抽空接受我们的采访我们先谈谈李老师新近发表的文章,了解一下李老师的研究领域。

 

生物通: 您能简单介绍一下SIRT1吗?作为Sirtuins家族的一员,它有什么特别吗?

 

李小玲:在介绍SIRT1之前,让我们先来了解一下Sirtuins 蛋白家族。Sirtuins 家族是一族在进化过程中非常保守的酶。该家族中第一个被发现并研究的成员是酵母的Sir2蛋白。它的第一个被确定的功能是介导基因沉默, 因此被命名为silent information regulator 2 Sir2)。随后的研究发现,Sir2可以通过介导基因沉默来帮助稳定酵母的基因组,因而酵母中Sir2基因的拷贝数可直接决定酵母的寿命-Sir2基因的拷贝数越多,酵母的基因组越稳定,酵母活得越长。进一步的研究发现,Sir2是一个依赖于NAD+的蛋白质(组蛋白)去乙酰化酶,因此细胞内的 NAD+浓度(细胞的代谢状态)可以通过Sir2直接影响染色体的构象,从而影响基因的表达,进而衰老和寿命。因而Sir2又被看做是一个直接连接生物代谢状态和寿命的关键分子环节。SIRT1Sir2在哺乳类动物中的同源性最近的蛋白(orthologue)。

 

尽管还没有直接证据,最近的一系列研究表明SIRT1可以直接修饰许多调节代谢,炎症,生物节律,和细胞周期的转录因子,因而极有可能是一个非常重要的调控哺乳类(包括人类)衰老和寿命的蛋白。


生物通:  可以介绍一下缺失SIRT1如何影响脂肪酸代谢吗?

 

李小玲:在哺乳动物中,肝脏是一个非常重要的调节脂肪代谢的器官。其中一个重要的调节脂肪酸代谢的转录因子是PPARαperoxisome proliferators-activated receptor α)。我们知道,在正常的进食状况下,我们的机体主要利用葡萄糖作为能源。但在饭间和夜晚饥饿和半饥饿状态,机体则要开始氧化脂肪酸为能源。 PPARα在饥饿和半饥饿状态被激活,进而诱导与脂肪酸氧化和酮体合成相关的酶的表达。我们的研究表明,SIRT1可以直接修饰和调控一个激活PPARα代谢途径所需的co-activatorPGC-1α。在缺失肝SIRT1的肝细胞和小鼠肝脏中,饥饿诱导的PPARα的激活以及脂肪酸氧化和酮体合成减慢,从而导致小鼠积累过量脂肪酸在肝脏中,并在高脂食物喂养的实验中形成脂肪肝。


生物通: 您研究的课题是老化,SIRT1对脂肪酸代谢问题的研究对老化方面的研究有什么意义?

 

李小玲:我们知道,肥胖和衰老是密切相关的两个生理现象。一般来讲,随着年龄的增加肥胖的几率会加剧,而过度肥胖会导致一系列老年病从而引起未老先衰。研究SIRT1对脂肪酸代谢的调控可以帮助我们确定:1. SIRT1能否直接调节与肥胖密切相关的老年病,比如脂肪肝,冠心病,二型糖尿病,等等;2. SIRT1能否通过调节脂代谢来影响衰老和寿命。


生物通: 肥胖与炎症间有关联吗?

李小玲:简单的答案是:有。越来越多的研究表明,肥胖和炎症以及细胞stress是密切相关。肥胖引起的脂肪过度积累会导致巨嗜细胞侵袭入周边器官和组织,从而激活局部炎症。局部慢性炎症会加剧细胞的stress反应,抑制胰岛素信号传递,进而引发胰岛素抗性(二型糖尿病)和系统性炎症。而胰岛素抗性和系统性炎症会进一步影响脂代谢,特别是肝脂代谢,而诱发冠心病和高血压等其他并发症。这一系列与肥胖和炎症相关的疾病最近又被命名为“代谢综和症”。据统计,代谢综和症影响大约四分之一的美国成年人,并已蔓延到了中国。

 

生物通:这个研究具有哪些临床意义?可以成为肥胖或是代谢疾病治疗靶位吗?
李小玲:对,我们的研究表明了SIRT1,特别是肝SIRT1,可以作为肥胖或是代谢疾病的治疗靶位。事实上,哈佛大学的David Sinclair教授实验室已经发现一些可激活SIRT1的小分子,比如富积于葡萄皮中的resveratrol,可以在小鼠中缓解高脂食物引起的代谢疾病。其中几个David Sinclair教授研发的小分子已进入了临床实验。

 

生物通:选小鼠做模型动物有特别的理由吗?SIRT1保守吗,可以从小鼠的研究结论推出人类SIRT1的情况吗?

 

李小玲:我们选小鼠做动物模型是因为它是目前为止最完善的哺乳动物模型。小鼠和人类在遗传和生理上都比较接近。同其他的动物模型相比,小鼠的遗传背景被研究得很清楚,它的基因组已基本全部被测序,并且我们已有很成熟的基因手段在小鼠中进行基因敲除,基因嵌入,和转基因等操作。如我在前面所说,Sirtuins家族很保守,小鼠和人类的SIRT1蛋白在序列上有84%的相同,功能上可以完全互换。因而我们相信从小鼠的研究结论能推出人类SIRT1的很多功能。当然,小鼠和人类有很多不同的地方,特别是在药物生理和代谢方面。任何从从小鼠研究得出的结论都必须做进一步的临床研究才能真正用于临床治疗。

 

生物通:您是用什么技术来敲除SIRT1的呢?并且只敲除肝脏里的SIRT1

李小玲:我们采用了creflox系统来敲除特定器官或组织里的SIRT1。这个很成熟的基因操作技术利用了一个P1嗜菌体中DNA定点重组酶Cre,和它的靶点序列loxP。在操作中,SIRT1的一个关键的外显子(exon)两端先被各放入了一个loxP靶点序列 (flox)。我们若同时在带有这个floxed SIRT1 allele的细胞中表达CreCre就能介导两个loxP靶点序列进行同源重组,从而切掉中间的SIRT1外显子,产生一个失活的SIRT1蛋白。在小鼠中我们若通过交配将两个floxed SIRT1 alleles与组织特异表达的Cre放在同一小鼠上,就能在该组织中特异地敲掉SIRT1。在我们的实验中,我们采用了一种只在肝细胞中表达Cre的转基因小鼠来敲掉肝细胞里的SIRT1

 

生物通:PPARα信号转导的研究您用的什么技术?

李小玲:如我在前面所述,PPARα是一个在饥饿和半饥饿状态被激活的转录因子。在研究PPARα信号传导中,我们主要采用原代培养的肝细胞和小鼠为模型,研究了在激活过程中PPARα下游基因的表达以及脂肪酸的氧化和酮体的合成。

 

生物通:可以谈您的成长经历吗?在生命科学领域这个艰难的道路上您取得的这些成就十分令人钦佩,对于成功,您有没有些忠告,经验告诉我们生命科学专业的学生?

 

李小玲:我的经历非常简单。我于1994年毕业于北京大学生物化学系。之后进入中科院生物物理所,从师于邹承鲁院士和王志珍院士进行有关蛋白质折叠的研究。在获得硕士学位后来到位于美国马里兰州的Johns Hopkins医学院,在Stephen Gould教授实验室攻读博士学位,研究过氧化物酶体的生成和分裂。在此期间,我开始对脂肪代谢和衰老感兴趣,因此决定毕业后去MITLeonard Guarente实验室做博士后。Leonard Guarente教授是sirtuins和衰老研究领域的鼻祖。我于2007年初来到NIHNIEHS研究所做Tenure track研究员,直今刚两年多,所以并不知自己会不会成功,还需多多努力。对于生命科学专业的学生,我的一点经验是不管在什么地方做什么样的研究,积极性(motivation)和执着是成就一个科研工作者所必需的。另外,青年学生要对自己的事业要设定目标。只有有了目标才能抓住成功的机会。

 

(生物通  张欢)

李小玲, Ph. D.                         

 

Education:

2002    Ph.D. in Biological Chemistry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA

1997    M. S. in Molecular Biology, Institute of Biophysics, Chinese Academy of science, Beijing, China

1994    B. S. in Biochemistry, Peking University, Beijing, China       

       

Positions and Employment:

12/2006-date    Tenure-track Investigator, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, RTP, North Carolina

1/2003-12/2006  Postdoctoral Research Fellow (The Leukemia & Lymphoma Society Fellow) in Dr. Leonard Guarente lab at MIT, Cambridge, Massachusetts

 

Honors and Awards:

2006    Paul F. Glenn Award for meritorious research in the area of biomedical gerontology by a postdoctoral fellow, The American Aging Association

2004-2007   Career Development Program award for postdoctoral fellow, The Leukemia &    Lymphoma Society

2004            Sigma Xi, Massachusetts Institute of Technology

2003            Phi Beta Kappa, Johns Hopkins University

1997    Honors Thesis for Master degree, Institute of Biophysics, Chinese Academy of science

1994            Graduate with Highest Honor, Peking University

1994            Honors Thesis for Bachelor degree, Peking University

1990-1993       Fellowship for Academic Excellence, Peking University

1990-1992       Guanghua Fellowship, Peking University

 

 

Publications:

 

1.  Purushotham, A., Schug, T. T., Xu, Q., Surapureddi, S., Guo, X., and Li, X. (2009). Hepatocytes-specific deletion of SIRT1 alters fatty acid metabolism and results in hepatic steatosis and inflammation. Cell Metabolism, 9:327-338.

2.  Li, X., Zhang, S., Blander, G., Tse, J. G., Krieger, M., and Guarente, L. (2007). SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR. Molecular Cell. 28:91-106.

3.  Li, X. and Gould, S. J. (2003). The dynamin-like GTPase DLP1 is essential for peroxisome division and is recruited to peroxisomes in part by PEX11. J. Biol. Chem.  278:17012-12020.

4.  Li, X., Baumgart, E., Dong, G.-X., Morrell, J. C., Jimenez-Sanchez, G., Valle, D., Smith, K. D., and Gould, S. J. (2002). PEX11 is required for peroxisome proliferation in response to 4-phenylbutyrate but is dispensable for PPAR-mediated peroxisome proliferation. Mol. Cell. Biol.  22:8226-8240.

5.  Li, X., Baumgart, E., Morrell, J., Jimenez-Sanchez, G., Valle, D., and Gould, S. J. (2002). PEX11-deficiency is lethal and impairs neuronal migration but does not abrogate peroxisome function.  Mol. Cell. Biol.  22: 4358-4365.

6.  Li, X. and Gould, S. J. (2002).  PEX11 promotes peroxisome division independently of peroxisome metabolism.  J. Cell. Biol.  156:643-651.

7.  South, S. T., Sacksteder, K. A., Li, X., Liu, Y., and Gould, S. J. (2000).  Inhibitors of COPI and COPII do not block PEX3-mediated peroxisome synthesis. J. Cell. Biol.  149: 1345-1360.

8.  Sacksteder, K. A., Jones, J. M., South, S. T., Li, X., Liu, Y., and Gould, S. J. (2000). PEX19 binds multiple peroxisomal membrane proteins, is predominantly cytoplasmic, and is required for peroxisome membrane synthesis. J. Cell. Biol.  148:931-44.

9.  Xu, S., X.-Z., Choudhury, A., Li, X., and Montell, C. (1998). Coordination of an array of signaling proteins through homo- and heteromeric interactions between PDZ domains and target proteins. J. Cell. Biol. 142:545-55.

10. Li, X.-L., Lei, X.-D., Cai, H., Li, J., Yang, S.-L., Wang, C.-C., and Tsou, C.-L. (1998). Binding of a burst-phase intermediate formed in the folding of denatured glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by chaperonin 60 and 8-anilino-1-naphthalenesulphonic acid. Biochem. J. 331:505-511.

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