曹雪涛09年连发5篇高水平文章

　　

生物通报道，2009年已至岁半，曹雪涛院士在今年可谓成果累累，仅半年的时间就在权威期刊发表了5篇文章。分别在《Nature Immunology》发一篇，《The Journal of Immunology》发表4篇。

 

《Nature Immunology》

曹雪涛院士实验室历经10年发现了一种新型泛素化酶Nrdp1，能够通过选择性促进巨噬细胞和树突状细胞等产生I型干扰素，抑制炎症性细胞因子产生，帮助机体有效清除病毒感染并减弱炎症损害，从而认知了机体免疫细胞抗御病毒感染和控制炎症反应的新型免疫调节分子机制。

 

机体免疫系统在识别病毒入侵之后，如何启动有效的免疫应答反应以抵御病毒感染？又如何在清除病毒的同时控制伴随的炎症反应而使机体能够有效清除病毒却不损伤正常组织？有哪些重要的免疫细胞与免疫分子参与此免疫识别与免疫调节过程？这是长期以来国际免疫学界极为关注的重大科学问题。

 

曹雪涛实验室于1998年从人的树突状细胞基因文库中率先独立克隆了一个新型分子，当时发现该分子与细胞死亡有关，而命名为死亡抵抗蛋白。3年后国外学者陆续报道了该分子的小鼠同源分子，命名为Nrdp1等数个名称，并证明其与肿瘤细胞的凋亡与肿瘤形成机制有关。曹雪涛院士和汪晨博士、陈涛涌副教授等组成的课题组研究发现，该分子作为一种新型泛素化酶，能够直接结合在免疫识别与免疫调节中起重要作用的两个信号分子（MyD88和TBK1）。通过不同位点介导的泛素化过程促进MyD88降解却激活TBK1，从而抑制了MyD88信号通路触发巨噬细胞等炎症性细胞因子产生，促进TBK1信号通路触发的I型干扰素产生。通过转基因小鼠的体内试验，证明了Nrdp1可以通过选择性促进病毒感染所诱导的I型干扰素产生，而抑制炎症性细胞因子产生，帮助机体有效清除病毒感染并减弱炎症损害。

 

《The Journal of Immunology》4篇

Cancer-Expanded Myeloid-Derived Suppressor Cells Induce Anergy of NK Cells through Membrane-Bound TGF-β11

 

本研究中，曹雪涛院士研究小组对该问题进行研究，将肿瘤移植到动物模型中，结果发现，MDSC细胞对肝脏和脾脏中的NK细胞具有强大的抑制作用，使得NK细胞无法发挥天然免疫功能，这些结果表明，肿瘤损伤肝脏中的NK细胞是一个普遍的现象。研究小组接下来研究肝癌移植小鼠模型，探索肝脏NK细胞如何受到损坏。

 

结果发现，肝脏和脾脏中的MDSC细胞与NK细胞的关系，当MDSC细胞增多则NK细胞的免疫功能下降。MDSC能抑制NK细胞表达细胞毒性标志NKG2D以及IFN-γ。此外，MDSC细胞抑制Nk细胞的能力由细胞膜表面的TGF-β1来控制。研究还发现，当MDSC细胞减少时，NK细胞的功能可逐步得到恢复，但是调节性T细胞对Nk细胞的作用却不因调节性T细胞的减少而得到恢复。

 

这些研究结果表明，MDSC细胞通过TGF-β1诱导NK细胞失去功能。这也说明，MDSC细胞而不是调节性T细胞是Nk细胞的负功能调节因子。研究结果为肿瘤逃避免疫系统提供了新的视野。

 

Human SCAMP5, a Novel Secretory Carrier Membrane Protein, Facilitates Calcium-Triggered Cytokine Secretion by Interaction with SNARE Machinery

究发现在人类上皮癌细胞、单核细胞和小鼠巨噬细胞中SCAMP5能促进钙调节的信号肽细胞因子分泌（包括CCL5，不包括IL-1β）。研究人员用亚细胞结构分离技术，免疫荧光共聚焦显微镜检测技术，囊泡免疫分离技术，对人SCAMP5研究发现其主要定位在高尔基体的间隔室内，钙离子载体能促使hSCAMP5易位，通过经典的细胞胞吐通道使其迅速从高尔基体转移到细胞膜外。

 

深入的研究发现hSCAMP5能与附着蛋白受体（attachment protein receptors，SNAREs）相互作用，协助SNAREs参与改调节的胞吐作用，调节信号肽和细胞因子的分泌。

 

Fas Signal Promotes Lung Cancer Growth by Recruiting Myeloid-Derived Suppressor Cells via Cancer Cell-Derived PGE

文章主要解析的是Fas信号系统在肺癌发病过程中的机制。目前研究认为Fasl是死亡因子，Fas则是它的受体。当一个细胞的FasL与另一个细胞的Fas结合时 ,可以导致表达Fas的细胞凋亡。Fas又称Apol，即ＣＤ95分子。人Fas基因定位于 10号染色体q2 3,基因长度约 2 5Kb，人FascDNA长度为 2 5 34bp。人FasL基因定位于 1号染色体q2 3,基因长度约 8Kb。Fas/FasL系统与自身免疫疾病、肿瘤发生、移植物耐受等均有密切关系。

 

本研究结果发现Fas信号在体外试验中没有促进3LL细胞生长的能力，但是在体内却能促进肺癌细胞生长。不过，这一促进作用在Fas系统缺失的遗传工程模型小鼠中没有出现，在Fas过度表达的3LL细胞中也没有出现，这表明，在活体中Fas信号对肺癌细胞的生长具有关键的促进作用。

 

Tumor-Educated CD11bhighIalow Regulatory Dendritic Cells Suppress T Cell Response through Arginase I1

曹雪涛小组发现在脾、肺和肝的间质微环境中，具有调节功能的树突细胞逐步产生（CD11clowCD11bhighIalow DCs）。这类树突细胞的产生会促进肿瘤细胞逃避免疫攻击，然而，在肿瘤微环境中，这类细胞是如何产生的，机制一直不明朗。

 

在本研究者，曹雪涛等人从肿瘤组织中分离新鲜的肿瘤细胞模拟肿瘤微环境，在这个环境中培养树突细胞，结果发现肿瘤细胞能促进树突细胞分化成各种不同功能的树突细胞亚类，包括调节性的树突细胞亚类。

 

最后，研究结果证实肿瘤细胞能促进树突细胞分化成诱导肿瘤抗药的调节性树突细胞亚类。

（生物通 小茜）