上海候选院士连发两篇文章

　　

生物通报道：早年毕业于中国科技大学生物系的朱学良博士1990年赴美，以联合培养方式先后在加州大学圣地亚哥分校病理系及德州大学圣安东尼奥健康科学中心生物技术研究所进行四年博士论文工作，从事肿瘤抑制蛋白Rb功能的研究。2001年获国家杰出青年基金支持，是此次09年中科院院士增选的候选人之一。近期其研究小组连续发表了两项研究成果，分别是Nudel蛋白在神经元轴突运输，以及调节细胞的新生粘附位点方面的功能。

Nudel蛋白在神经元轴突运输中的功能研究

轴突运输主要依赖于微管骨架和与其结合的分子马达（molecular motor），对神经元的发育和功能有重要影响。这类分子马达都是由蛋白质组成的生物纳米器械，犹如细胞内的车辆，可以沿微管组成的“公路”运输包括多种膜细胞器在内的 “货物”，从而实现不同空间的物质信息交流。其中，胞质动力蛋白质复合物（cytoplasmic dynein）负责从轴突远端向神经元胞体方向的负向运输。 Dynein功能受损会导致神经元死亡，并引起运动神经元以及感觉神经元退行性病变，导致肌萎缩性侧索硬化症（也称“渐冻症”）等疾病。

朱学良研究员指导的博士研究生张强鸽等人发现，Nudel作为dynein的调节因子，在背根神经节感觉神经元中高表达。在培养的感觉神经元中，通过显微注射抗体或突变体蛋白等方法证明，Nudel失活能够快速抑制轴突中dynein介导的负向运输。承担胞内“清道夫”功能的溶酶体在Nudel/dynein失活后，从胞体快速流出并聚集在轴突中，同时，溶酶体和内吞小体的融合也受到了阻滞。线粒体的负向运输也被抑制，但其正向运输在Nudel失活后未受到明显影响，说明作为“公路”的微管并未受到破坏，从而进一步证明Nudel可直接作用于dynein这部“车”并调节其介导的货物运输。这些发现有助于深入认识Nudel/dynein在轴突运输中的功能及其与神经退行性疾病之间的关系。

这一研究成果公布在5月27日出版的《运输》（Traffic）杂志在线版上。

Nudel以相反的方式调节细胞的新生粘附位点强度

细胞迁移在胚胎发生、免疫、创伤愈合等生理和炎症、癌细胞转移等病理过程中都有重要的作用。迁移可以看作是一个协调有序的细胞粘附和去粘附过程。细胞与胞外基质的粘附主要凭借整合素（Integrin）这个跨膜蛋白质家族介导的粘附来实现。整合素通过其胞内区域招募Paxillin和FAK等蛋白质分子组装成动态的细胞粘附结构并传递胞内外信号。体外培养的贴壁细胞在迁移时必须经历如下过程：（1）其运动前沿向前伸展并建立新生粘附位点；（2）随着运动前沿的继续前移，一些新生粘附位点因招募更多的整合素和胞内蛋白质分子而先后演变成与微丝骨架相连的粘着复合物（focal complex）和粘着斑（focal adhesion）。粘着斑总是成对出现，中间由粗壮的、具有收缩性的微丝束（张力丝）相连；（3）细胞的尾部收缩，使整个胞体向前移动，而这个过程需要尾部的粘着斑通过张力丝的牵拉而解聚。然而，微小的新生粘附位点为何比巨大的粘着斑更能抵抗细胞的收缩力却不清楚。

朱学良研究员的两位博士生单永立和余礼厚发现Nudel能与Paxillin直接结合，且二者被富集在细胞前缘伸展活跃的区域并发生共定位，但Nudel在成熟的粘附结构中则不存在。人为加强Nudel与Paxillin的相互作用能够增强粘附结构的强度，而抑制Nudel表达则降低新生粘附位点的生成率，导致细胞边缘的坍缩。进一步研究发现，Nudel与Paxillin之间的相互作用可被FAK通过竞争性结合Paxillin而阻断。FAK发挥这种作用需要打开其闭锁的自抑制分子结构，而不依赖于其激酶活性。而且，在细胞内过度表达FAK的Paxillin结合区也会导致细胞边缘的坍缩。这些结果揭示了细胞迁移中的一种新的分子机制：Nudel在细胞运动前沿结合Paxillin，从而选择性地增强整合素介导的新生粘附位点的强度以利于前缘的伸展；而在粘着斑中FAK与Paxillin的结合使单位粘附结构的粘附强度下降，从而有利于细胞尾部的收缩。

这一研究成果公布在5月26日出版的《科学公共图书馆•生物学》(PLoS Biology)杂志上。

附：

朱学良

研究员，副所长，所学术委员会主任，中科院分子细胞生物学重点实验室主任

电话：54921406
E-mail: [e-mail]

个人简介：
1985年毕业于中国科技大学生物系，1988年在该校获硕士学位。1990年赴美，以联合培养方式先后在加州大学圣地亚哥分校病理系及德州大学圣安东尼奥健康科学中心生物技术研究所进行四年博士论文工作，从事肿瘤抑制蛋白Rb功能的研究。1995年在中科院上海细胞所获博士学位，同年成为上海生命科学研究中心的博士后并任课题组长。1997年被聘为研究组长，副研究员，1999年晋升研究员，博士生导师。同年转入中科院上海生命科学研究院生化与细胞所。2001年3月至8月在加州大学伯克利分校进行访问研究。2001年获国家杰出青年基金支持。《细胞生物学杂志》副主编、《实验细胞学报》、《生物化学与生物物理学报》、《Cell Research》编委、全国膜与细胞生物物理专业委员会委员、上海细胞生物学会理事。

研究方向：细胞周期与运动

研究工作：
细胞周期调控在细胞生命活动中占有重要的地位，而细胞周期的关键，则是实现遗传物质的复制和均等分离。有丝分裂过程以其重要、复杂、精巧及完美展现出强烈的吸引力。我们研究兴趣也涉及生命活动的其他相关领域，如细胞运动性、胞内物质运输等。

细胞的生命活动是由一系列的途径或通路来调控的，各种途径又融为一体，组成既相互制约，又相辅相成的调控网络。我们试图利用分子细胞生物学等手段，通过对蛋白－蛋白之间的相互关系的研究，为细胞周期调控，尤其是有丝分裂调控中重要分子的作用机理作出贡献。曾鉴定出肿瘤抑制蛋白Rb的若干新的结合蛋白，包括转录因子E2F1和Cream1, 染色体着丝点结合蛋白mitosin等。E2F1对细胞周期G1/S转换具有重要功能，它的克隆鉴定很大程度上推动了相关领域的发展；Cream1和mitosin的功能目前不甚清楚。Cream1与多功能转录调节因子TFII-I具有结构相似性，而且，其基因位于一种与认知功能相关的疾病---William´s syndrome的染色体缺失区内，因而有可能与该综合症的某些症状有关。

Mitosin为染色体动粒(kinetochore)外层的组份，含3113个氨基酸，自S期表达成核蛋白，在有丝分裂期被特异性磷酸化并随有丝分裂进程呈现在动粒等细胞器上的动态变化，并在有丝分裂完成后被降解。这些结果提示mitosin可能参与有丝分裂时染色单体的分离过程。由于有丝分裂关系到遗传稳定性，其机理对基础及应用均有重要意义。利用mitosin为钓饵，我们利用酵母双杂交系统筛选到并证实了两个结合蛋白(NudE和Nudel)。NudE和Nudel具有较高的同源性，可能与Lis1一道调节驱动蛋白dynein的功能。Lis1的部分缺失即可导致无脑回症(lissencephaly)，一种因中枢神经细胞的分化和迁移缺陷而产生的遗传病。患者的大脑平滑，智力低下并早逝。Lis1全部缺失的细胞不能存活，说明它是一个必须基因，作用具有明显的剂量效应。而且，Lis1, NudE/Nudel和Dynein这三类蛋白在进化上均非常保守，曾作为影响细胞核在曲霉菌丝体内均匀分布的因子而被鉴定出来，提示该通路的重要性。

我们对Nude/Nudel在有丝分裂期的生化和细胞学进行了深入研究，发现NudE/Nudel与Lis1参与了Dynein在有丝分裂中沿纺锤体向两极运输动粒检查点蛋白的功能，而该功能对检查点失活、后期的启动是重要的。由于Dynein作为驱动蛋白还参与神经细胞迁移、胞内运输等多种生命活动，我们还在深入了解NudE/Nudel和Lis1的作用和机理。

本研究组形成了在工作上紧张严谨，生活上团结活泼的气氛，并以丰富多彩且富于挑战性的研究内容满足对生物科学的热爱、对科学新发现的渴望、和对自然之美的追求。