Cell文章“阴阳学说”解说癌症

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2009年06月29日 来源:生物通

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  来自芝加哥大学,耶鲁大学的研究人员发现视黄酸(Retinoic acid)参与的作用机制是一种新型治疗乳腺癌的药物靶标。这一研究成果公布在6月25日Cell杂志上。

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生物通报道:来自芝加哥大学,耶鲁大学的研究人员发现视黄酸(Retinoic acid)参与的作用机制是一种新型治疗乳腺癌的药物靶标。这一研究成果公布在6月25日Cell杂志上。

(效果图:视黄酸受体(蓝色)与雌激素受体(紫色)竞争性结合)

 

乳腺癌最常见的病因就是女性雌性激素紊乱引发的,在这篇文章中,研究人员通过比较雌激素与视黄酸对整个基因组的影响,发现了一种“阴阳效应”( "yin-yang" effect):这两种分子能改变许多相同基因的表达,其中雌激素有利于细胞增殖,而视黄酸则能通过抑制细胞生长来维护这个平衡。

文章作者,芝加哥大学基因组与系统生物学研究所主任,人类遗传学教授Kevin White表示,“研究这一途径的所有组成成员可以在三个方面对抗乳腺癌”,“这也提出了一种患乳腺癌几率高的人群的预防方法,这一研究提供了一种更加精确诊断和预后的分子工具,同时也能加强目前治疗的效果,增强目前已有药物,比如tamoxifen的药效,甚至还有助于发展一种新型的抗癌药物。”

White和其同事华苏军(Sujun Hua,音译), Ralf Kittler等人将两个实验室的技术结合起来:ChIP-chip方法(ChIP与基因芯片相结合的技术),发现了一种细胞系(来自雌激素刺激的乳腺癌患者)中视黄酸,及其受体的所有遗传效应。

他们发现雌激素受体a结合的基因组区域中39%的与视黄酸结合的区域重合,而且雌激素受体与视黄酸受体在和靶标结合都属于排它结合,这也就是说这两种分子是竞争性结合许多相同的基因,起到抑制或激活的作用。

作者表示,“这一发现说明在雌激素和视黄酸作用之间存在一种广泛的crosstalk(干扰),但是尽管这两种分子存在竞争作者,还是有一些情况下,雌激素与视黄酸能相互激活,这提供了一种额外的调控,在基因表达调节中达到了一种平衡。”

雌激素和视黄酸之间的竞争性作用能作为一种预后的新工具,研究人员将295位乳腺癌患者组织中视黄酸所起的作用,与他们最初利用一种典型的乳腺癌细胞系进行的研究做了比较,发现肿瘤细胞对视黄酸做成的应答越多,长时间无复发生存(long-term relapse-free survival)的可能性就越好。

(生物通:张迪)

原文摘要:

Genomic Antagonism between Retinoic Acid and Estrogen Signaling in Breast Cancer

Retinoic acid (RA) triggers antiproliferative effects intumor cells, and therefore RA and its synthetic analogs have great potential as anticarcinogenic agents. Retinoic acid receptors (RARs) mediate RA effects by directly regulating gene expression. To define the genetic network regulated by RARs in breast cancer, we identified RAR genomic targets using chromatin immunoprecipitation and expression analysis. We found that RAR binding throughout the genome is highly coincident with estrogen receptor (ER) binding, resulting in a widespread crosstalk of RA and estrogen signaling to antagonistically regulate breast cancer-associated genes. ER- and RAR-binding sites appear to be coevolved on a large scale throughout the human genome, often resulting in competitive binding activity at nearby or overlapping cis-regulatory elements. The highly coordinated intersection between these two critical nuclear hormone receptor signaling pathways provides a global mechanism for balancing gene expression output via local regulatory interactions dispersed throughout the genome.

 

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