SIBS张晓晖Science文章

　　

生物通报道，来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究员张晓晖以第一作者身份在《Science》发表文章，Mechanoenzymatic Cleavage of the Ultralarge Vascular Protein von Willebrand Factor。

 

这是张晓晖博士在哈佛大学医学院做博士后研究工作期间的研究成果。

 

文章通讯作者是来自哈佛大学医学院免疫疾病研究所的Timothy A.Springer教授，Timothy A.Springer是美国科国家科学院院士，国际著名的结构分子生物学家，特别是在分子免疫学的研究，对于分子黏附受体及其构象变化的信号传导机制有着杰出的贡献。同时，在白细胞趋向炎症灶移动的分子机理方面做出了重要的成果，为研究相关疾病的防治措施提供了思路。

 

据SIBS消息，张晓晖与哈佛大学Timothy Springer、Wesley Wong等人运用单分子操纵与检测技术，共同发现了一个凝血调节的重要反馈机制。

 

作为重要的生理过程，凝血在体内必须达到复杂的平衡。凝血过少会引起流血致死，而凝血活动过多则导致血栓形成。凝血能力与血液中一种称为血管性血友病因子（vWF）蛋白的长短有关。越长的vWF蛋白则具更强的凝血能力。中科院与哈佛的研究成果表明vWF中有一个称为A2的蛋白结构域提供了控制vWF的长度从而调控凝血平衡的功能。

 

通过一套称为“光镊”的装置，研究人员可操纵单个蛋白质分子并观测其细微的结构变化。研究发现，A2结构对拉力非常敏感，在一定的拉力下A2会失去其三维折叠结构并被完全展开。展开后的A2则被血液中一种称为ADAMTS13的蛋白酶剪切导致vWF长度的减少。人体通过A2这一精确的“力传感器”可调节血液中vWF的长短，从而维持其最佳长度对创伤做出合适的反应。

 

该研究成果不但加深了对人体凝血机制的理解，还为深入了解出血性疾病和血栓形成，以及对与凝血有关各类疾病的诊断和治疗提供了帮助。

（生物通 小茜）

生物通推荐原文检索：Mechanoenzymatic Cleavage of the Ultralarge Vascular Protein von Willebrand Factor

【Abstract】

Xiaohui Zhang,1,3,* Kenneth Halvorsen,2,* Cheng-Zhong Zhang,1 Wesley P. Wong,2, Timothy A. Springer1,

 

Von Willebrand factor (VWF) is secreted as ultralarge multimers that are cleaved in the A2 domain by the metalloprotease ADAMTS13 to give smaller multimers. Cleaved VWF is activated by hydrodynamic forces found in arteriolar bleeding to promote hemostasis, whereas uncleaved VWF is activated at lower, physiologic shear stresses and causes thrombosis. Single-molecule experiments demonstrate that elongational forces in the range experienced by VWF in the vasculature unfold the A2 domain, and only the unfolded A2 domain is cleaved by ADAMTS13. In shear flow, tensile force on a VWF multimer increases with the square of multimer length and is highest at the middle, providing an efficient mechanism for homeostatic regulation of VWF size distribution by force-induced A2 unfolding and cleavage by ADAMTS13, as well as providing a counterbalance for VWF-mediated platelet aggregation.

 

Timothy A. Springer

毕业于哈佛大学生物化学与分子生物学专业获得博士学位。1996年当选美国国家科学院院士，2001年当选为美国国家文学和理学科学院院士。2004年起担任美国国家科学院生物物理分部主席。Springer教授是国际著名的结构分子生物学家，特别是在分子免疫学的研究，对于分子黏附受体及其构象变化的信号传导机制有着杰出的贡献。同时，在白细胞趋向炎症灶移动的分子机理方面做出了重要的成果，为研究相关疾病的防治措施提供了思路。Springer教授作为国际上享有极高声誉的科学家，在Cell、Nature、Science、PNAS等著名刊物发表论文500多篇。在1983-2002期间，ISI (ScienceWatch.com)对其在SCI引用统计有54,737次，其中Springer教授是发表在Nature文章中的"Adhesion receptors of the immune system" 被引用次数超过3,600余次。Springer教授是担任过Journal of Immunology，Immunological Review，Journal of Experimental Medicine，Regional Immunology，Cellular Immunology，Journal of Clinical Immunology，New Biologist，Cell Regulation，Biology of the Cell等刊物的编委。更为重要的是，Springer教授荣获2004年Crafoord奖之殊荣（该奖由克拉夫夫妇捐资瑞典皇家科学院于1980年设立；1982年开始授奖，授奖范围是不为诺贝尔奖所涵盖的各个学科，包括数学与天文学、地球科学和生物科学）。

 

张晓晖

1995年毕业于中山大学，获理学学士学位。1998年毕业于香港大学，获理学硕士学位。2003年毕业于美国迈阿密大学，获生理与生物物理学博士学位。2004年至2008年，在美国哈佛大学医学院从事博士后研究。2008年7月起，在中科院生物化学与细胞生物学研究所任研究员，研究组长，博士生导师，“****”人才引进。

 

本研究组旨在从单个分子水平上研究蛋白质在生理和病理条件下的折叠、构象变化以及蛋白质之间的相互作用。主要实验手段为原子力显微镜和激光镊子。

 

生物单分子研究是近年来兴起的纳米生物研究的重要分支。该研究主要为针对单分子的性质和行为进行微观测量与分析，因而能提供传统宏观实验方法所得不到的单个分子在微环境中的个体信息。用单分子方法所观测到的生物反应中的微观过程或中间状态加深了我们对许多重要的生物学过程的理解。我们组将利用单分子技术针对单个蛋白质分子乃至单个活体细胞进行精确到纳米级以上的三维操纵并观测蛋白质在不同条件下的构象变化以及细胞膜蛋白与其配体间的相互作用。另外，实验室有意于开发基于单分子技术的简便而灵敏的测量手段，并将其应用于探测存在于溶液及空气中的少量致病物质。

 

目前实验室的研究方向包括如下几个方面：

(1)血栓形成与止血过程中的主要糖蛋白von Willebrand Factor在血液切应力下的构象变化以及其被金属蛋白酶ADAMTS13降解的机理；

(2)整合素(integrin)在肿瘤转移以及炎症过程中功能调控的分子机制；

(3)粘附分子间相互作用的分子生物物理学机理；

(4)研究信号转导引发细胞表面受体激活的动力学过程。