周光飚博士肿瘤靶向研究登PLoS ONE

【字体: 时间:2009年07月28日 来源:生物通

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  慢性粒细胞白血病发病率占所有成人白血病的15-20%,临床上分为慢性期、加速期和急变期。目前治疗的标准药物是伊玛替尼(也称格列卫),对慢性期病人显示出了很好的疗效,但是对加速期和急变期病人疗效欠佳,而且随着用药时间的延长耐药问题比较突出,在部分病例中会出现心脏毒性

  

  慢性粒细胞白血病发病率占所有成人白血病的15-20%,临床上分为慢性期、加速期和急变期。目前治疗的标准药物是伊玛替尼(也称格列卫),对慢性期病人显示出了很好的疗效,但是对加速期和急变期病人疗效欠佳,而且随着用药时间的延长耐药问题比较突出,在部分病例中会出现心脏毒性,极大地限制了伊玛替尼的应用。同时,该药价格昂贵,给患者带来不小的经济负担。最近,中科院广州生物医药与健康研究院肿瘤分子靶向疗法研究室发现,新的联合治疗策略不仅可以降低伊马替尼的用量,减轻其心脏毒性,还可增强其抗白血病的作用,因此具有潜在的临床应用价值。该成果发表在7月16日的《PLoS ONE》杂志上。

   9号和22号染色体易位产生的BCR-ABL融合蛋白是慢性粒细胞白血病发病的根源,这种融合蛋白不仅具有异常的酪氨酸激酶活性,还可抑制磷酸酯酶PP2A,使其激酶活性进一步增高,形成恶性循环。中科院广州生物医药与健康研究院胡政等人在周光飚博士的指导下,研究发现蛋白酶体抑制剂可抑制PP2A的降解使其重新活化,活化的PP2A使BCR-ABL去磷酸化而被灭活,恶性循环被打破。蛋白酶体抑制剂与伊马替尼协同作用可抑制STAT5、NFB、-catenin、BTK、C-Myc、E2F1等重要分子,并抑制线粒体、活化caspases,形成多个正反馈信号网络,使抗白血病效应得到放大。这种疗法不仅能显著延长白血病植入性小鼠模型的生存期,抑制白血病细胞在小鼠体内的生长,还显著减轻大剂量伊马替尼对心肌细胞产生的损伤。在细胞水平上,联合疗法可显著抑制白血病干细胞,但对正常造血干细胞却没有影响。这些结果对临床治疗有一定的参考意义。

  据悉,该研究室自成立以来,系统开展了蛋白酶体抑制剂用于癌症治疗的研究,构建了蛋白酶体抑制剂筛选模型并在此基础上致力于从我国传统中草药提取物中筛选新型蛋白酶体抑制剂。目前已获得国家自然科学基金、中科院知识创新工程重要方向项目、863基金以及广东省自然科学基金重点项目等多个基金的资助。

附:

周光飚 博士 中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员

教育
2000-2003 上海交通大学医学院,博士

1997-2000 中南大学湘雅医学院,硕士

1988-1993 广西医科大学,学士

联系方式:zhou_guangbiao@gibh.ac.cn

研究兴趣
1 中医理论与中药抗肿瘤机制研究 在中医理论研究方面,提出中医的发展必须先完善其基础理论、必须将现代医学研究成果纳入中医体系的观点;在中药抗肿瘤研究方面,深入研究了中药提取物冬凌草甲素等的抗白血病作用及机制。论文《对八纲辨证发展的思考》发表于中国中西医结合杂志上;中药抗肿瘤机制方面,有关论文已被Blood、Cell Death and Differentiation等杂志接受。目前已得到国家自然科学基金、广东省中医药局的资助;

2 蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤用途及新型蛋白酶体抑制剂的筛选(中国科学院知识创新工程重要方向项目)
(1) 蛋白酶体抑制剂的抗白血病用途及其机制 我们发现,蛋白酶体抑制剂对M2型急性髓性白血病(AML M2)具有强大的凋亡诱导作用,并可降解关键性的AML1-ETO融合蛋白;在小鼠模型,PS-341对AML M2有治疗作用;对慢性粒细胞性白血病(CML),PS-341与酪氨酸激酶抑制剂STI571可产生协同治疗作用;
(2) 新型蛋白酶体抑制剂的抗白血病作用及新药开发 我们发现,PSI等也具有强大的抗白血病作用,我们正与张健存博士合作对其化学结构进行修饰,以开发新药;
(3)基于GFP的蛋白酶体抑制剂筛选体系的建立及新型蛋白酶体抑制剂的筛选 我们已建成可用于药物筛选的细胞系,这些细胞在蛋白酶体抑制剂的作用下可产生绿色荧光,但如果化合物不具有蛋白酶体抑制活性,则细胞不会发出荧光。
3 多发性骨髓瘤的基因组计划 我们与南方医院、中山大学第一医院、中山大学肿瘤医院等共同开展此研究,目前已获得广东省自然科学基金重点项目的资助。

专业工作经历
2003-2005 中国科学院上海生命科学研究院,博士后
1993-1997 广西桂林铁路医院,医师

论文发表选录
1 Zhou GB, Kang H, Wang L, Gao L, Liu P, Xie J, et al. Oridonin, a diterpenoid extracted from medicinal herbs, targets AML1-ETO fusion protein and shows potent antitumor activity with low adverse effects on t(8;21) leukemia in vitro and in vivo. Blood. 2006 Dec 29; [Epub ahead of print]. (One of the two corresponding authors)

2 Wang YY, * Zhou GB, * Yin T, * Chen B, Shi JY, Liang WX, et al. AML1-ETO and C-KIT mutation/overexpression in t(8;21) leukemia: implication in stepwise leukemogenesis and response to Gleevec. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102:1104-1109. (Contributed equally)

3 Wang L, Zhao WL, Yan JS, Liu P, Sun HP, Zhou GB, et al. Eriocalyxin B induces apoptosis of t(8;21) leukemia cells through NF-kappaB and MAPK signaling pathways and triggers degradation of AML1-ETO oncoprotein in a caspase-3-dependent manner. Cell Death Differ. 2006 Jun 16; [Epub ahead of print].

4 Zhou GB, Zhao WL, Wang ZY, Chen SJ, Chen Z. Retinoic acid and arsenic for treating acute promyelocytic leukemia. PLoS Med. 2005; 2:e12.

5 Zhou GB, Chen SJ, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: a model of molecular target based therapy. Hematology. 2005;10 Suppl 1:270-280.

6 Zhou GB. [Opinions on exploration of syndrome differentiation on eight cardinal principles]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2002; 22: 233-234.

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