解析国家自然科学基金08年度报告

　　

国家自然科学基金委员会（NSFC）简称为自然科学基金会，是运用中央财政事业费预算拨款，以及国内外社会团体、机构和个人的捐赠，对自然科学基础研究和部分应用研究，尤其是具有良好研究条件、研究实力的高等院校中和科研机构中的研究人员进行资助的国家基金会。从NSFC每年的资助项目中可以看出国家对于自然科学研究领域的重点扶持对象，对NSFC资助项目进行年度总结也就可以从中一窥国内一年来生命科学研究的发展情况。

1.国家自然科学基金项目成果巡礼

一些氨基酸衍生物的反应、合成及性质研究

有机合成方法学研究和复杂天然产物的合成是有机化学发展的两大重要方向。在国家自然科学基金委员会的长期资助下，马大为课题组在些领域取得了一些具有国际先进水平的成果。他们的“一些氨基酸衍生物的反应、合成及性质研究”项目获得2007年国家自然科学奖二等奖。部分内容如下：

发现了氨基酸结构对于Ullmann反应的加速效应，在此基础上发展了一系列温和条件下形成C-N, C-O, C-S, C-C的偶联反应。同时也发现了芳基卤代物的邻位酰胺基团对于Ullmann反应的邻基促进效应，这两类效应的结合，可以使芳胺化反应，二芳醚化反应在室温下进行，使与活泼亚甲基的偶联反应可以在-45℃下进行，这些温度条件都是Ullmann类反应的新记录。在此基础上也发现了第一个催化的不对称Ullmann反应，以及一系列合成多取代吲哚，氧化吲哚，多取代苯并咪唑，苯并呋喃等杂环的新方法。这些反应或方法已经被他人（包括史克，默克，诺华，阿兹利康，亚培，味之素，三共等大制药公司的科学家）在设计的药物分子和材料分子等化合物的合成中得到了上百次应用。这方面的工作被邀请在Acc. Chem. Res.上撰述工作总结。有5篇文章的引用次数在100以上，其中一篇文章被J. Org. Chem. 列为该杂志近3年来被引用最多的3篇文章之一。
 

神经营养因子NT-3与受体p75复合物的晶体结构研究

神经营养因子NT-3与受体p75复合物的晶体结构研究 神经营养因子调控人体神经元细胞的生长、分化和死亡，在神经系统的发育和正常生理维护中起着关键的作用。神经营养因子包括神经生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子-4/5(NT-4/5)等，它们通过神经细胞表面两类膜受体实现其生物功能，一类是神经营养因子受体p75，另外一类是酪氨酸激酶受体Trk。神经营养因子是治疗人类帕金森氏病和老年痴呆等神经系统退行性疾病的潜在药物，因此，神经营养因子与其受体的相互作用属于当前生物和医药学科的前沿热点课题。然而，由于神经营养因子受体用原核表达体系难以正确表达，同时复合物结构不易稳定，因此有关的结构生物学方面的研究也是国际共认难题。中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室的江涛研究员及其研究组近几年开展了神经营养因子NT-3与受体p75胞外域复合物的结构生物学研究。经过努力，在这一国际前沿领域取得了突破性的进展，研究成果于2008年发表在Nature杂志。

　　神经营养因子受体p75的研究难点之一是用原核表达体系难以得到天然状态的蛋白质，江涛课题组成功利用真核表达体系，将糖基化修饰的鼠源p75胞外部分在昆虫细胞sf9中分泌表达。同时，制备了p75蛋白与NT-3的高纯度的二元复合体，通过结晶条件的摸索和结构解析，最终在国际上首次获得了2.6埃高分辨率的复合物三维晶体结构，并详尽分析了二者间的相互作用关系。此外，还利用分析型超速离心和蛋白质相互作用BIAcore等技术手段开展了重要的复合物生化性质研究。

　　研究结果发现，NT-3与受体p75复合物以2:2的比例相互结合，NT-3呈现致密双体的结构，两个p75蛋白对称地结合在NT-3双体的两侧。每一个p75 通过3个非常重要的结合位点与NT-3相互作用。 同时结构研究还揭示了p75上结合的糖链在稳定p75的天然构象，使之与神经营养因子形成2∶2正确结合比例方面的重要功能。此外，研究还发现p75与Trk受体在神经营养因子上的结合位点是相互重叠的，首次直接证明了两种受体胞外部分不能同时与神经营养因子结合这一重要观点。

　　这些研究结果为神经营养因子与p75信号转导的分子机制提供了更加深入与全面的认识。同时，该结构为治疗人类神经系统退行性疾病的药物设计与开发提供了精确可靠的三维结构数据，具有重要的科学意义和应用前景。

　　该项研究成果发表在2008年8月7日出版的Nature杂志上，并被《自然中国》评选为“研究亮点”, 受到了国内外同行的广泛重视 。


遗传突变机制与“非对称遗传”现象的研究

生物多样性的遗传差异如何产生？一直是生命科学需要解决的核心问题之一。已有研究表明：自发突变是遗传变异的基本来源。自发突变在基因组中分布是不随机的，突变热点具有普遍性。寻找突变热点的产生机制成为重要前沿研究。为此，众多学者做了长期的努力，但并未找到产生的相关的机制。南京大学田大成教授及其研究组另辟思路：假设减数分裂期间，非对称的DNA插入/缺失(Indel)序列将产生独特的“突变、重组、隔离”等效应，它们可能是产生和保存遗传变异的重要原因。通过研究，他们的假说得到了验证，相关结果已在Nature、Mol Biol Evol、BMC Genomics、Genetics、Genomics、Plant Mol Biol、Theo Appl Genet、Mol Genet Genomics、Gene等国际著名刊物上发表。

　　为了检测突变效应，田大成教授及其研究组比对了人、黑猩猩、小鼠、水稻、酿酒酵母等的基因组，发现了Indel两侧的碱基突变出现的频率高于其他区域；Indel附近的突变率比一般自发突变率高10倍左右，突变率取决于该序列与Indel的距离，两者有高度负相关关系。这种关系在各个基因组中普通存在。从而支持“Indel诱变假说”。

　　Indel诱变机制的发现具有重大科学意义，可以解释很多生物学上悬而未决的问题。自发突变的数量主要是由Indel的数量和密度所决定，因而基因组各区域的突变率很不相同，这可能就是多数自发突变的发生根源，也就是说，生物多样性的最初变异来源与Indel密切相关；与碱基置换相比，在编码区Indel对基因功能有重要的影响，从而更易被自然选择所淘汰，使保守区间的突变率降低。因此，自发突变率的高低很大程度上是自然选择的结果，生物通过调节自身变异潜能而适应环境的能力，在进化中有重要作用。

　　同时，通过实验也证实了重组和隔离效应的存在。“插入”序列极易与非等位基因进行重组，从而增加不同位点间的遗传交流，也使杂合个体基因组的稳定性下降，染色体变异增多; 这种非对称序列又阻碍其周边序列的遗传重组，导致分子水平的遗传隔离现象。实际上，田教授的研究表明同源染色体间基因的数量和位置是有差异的，非对称的DNA序列是基因组的重要组成部分，其分布和变化是生物性状表现的重要基础之一，也可能是某些疾病发生、杂种优势等产生的遗传基础。非对称遗传的研究将加深人们对生物遗传与变异、物种起源与进化的理解，丰富对生物多样性形成和演化的认识。
 

NF-κB信号通路负性调节新机制的发现

NF-κB (一种蛋白质因子) 信号通路的快速激活对机体应对微生物入侵是十分必要的，但其持续激活又会产生机体组织损伤、器官衰竭甚至死亡，近年更发现与癌症发生和发展密切相关。因此，阐明NF-κB信号通路的调节机制是当前免疫学和肿瘤生物学领域亟待解决的重要科学问题。中国人民解放军军事医学科学院张学敏研究员在国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上项目等基金资助下，带领课题组在有关NF-κB通路灭活新机制的研究中取得了重要进展。他们新近研究发现，一种新的蛋白质CUEDC2，通过与IKK (一种细胞激酶) 结合抑制NF-κB的激活，在NF-κB信号通路的负性调节机制中起重要作用。目前，IKK蛋白激酶复合体是调控NF-κB信号通路的核心环节，对于各种感染原和细胞因子（如TNF、IL-1）等激活IKK的机制已被广泛研究并清楚阐明，然而，机体对IKK的负性调节过程至今仍不清楚，影响人们对一些重要疾病发生机制的认识。张学敏课题组发现CUEDC2能够介导PP1/GADD34 (蛋白质磷酸酶1和其调节亚基) 到IKK复合物上，并实现对IKK磷酸化和激活的抑制。更重要的发现是，该复合物的形成是受细胞因子动态调控的。一旦受到细胞外信号刺激时，如TNF (肿瘤坏死因子)，IKK将从CUEDC2复合物中解离，通过TRAF2和RIP介导与TNF受体形成复合物，进而被磷酸化激活，随后IKK从受体复合体上解离，再与CUEDC2结合并被灭活。“CUEDC2蛋白质通过招募PP1灭活IKK激酶”这一重要研究结果在Nature Immunology《自然—免疫学》(影响因子28) 杂志上发表后，引起了国际学术界的广泛关注和高度评价，被Nature杂志在中国专刊Nature China列为2008年中国生命科学研究亮点并给予评述。国际著名杂志Nature Review Immunology(影响因子29) 发表专题评述，高度评价了此项发现，认为发现推进了对NF-κB通路灭活机制的认识，对于阐明机体应对微生物入侵以及癌症发生的机制具有重要意义; 为炎症、自身免疫疾病和肿瘤的治疗研究提供了新的靶点和方向。张学敏研究员及其研究组还获得了2008年度国家自然科学奖二等奖。

 

2.国家自然科学基金2008年度申请和资助情况

面上项目

2008年度重大项目资助情况(生物类)

中国人群若干群体的基因组多态性研究   曾长青  中国科学院北京基因组研究所

代谢性核受体在糖脂代谢调控中的作用机制 汪南平  北京大学

作物高效利用磷的根际过程及其调控机制  张福锁  中国农业大学

自身免疫识别与应答的机制及调节研究  熊思东  复旦大学

（未完待续）