蛋白质组学国家重点实验室连发多篇文章

　　

蛋白质组学国家重点实验室位于环境优美的中关村生命科学园内，相继在蛋白质组学方面承担了一系列国家973、863、自然科学基金及北京市重大项目等课题。主要研究领域涉及胎肝发育与造血、肝再生、肝脏疾病（肝炎、脂肪肝、肝炎、肝硬化、肝癌）及成人正常肝脏蛋白质组研究。研究内容包括蛋白质表达谱，差异谱，亚细胞蛋白质组，蛋白质功能复合体，蛋白质磷酸化谱，蛋白质组与转录组及代谢组比较研究。系列研究结果已在国际蛋白质组专业期刊《Molecular cellular Proteomics》，《Proteomics》，《J Proteome Research》《Electrophoresis》上发表。

近期这一重点实验室连接发表了几篇文章：

《自然－细胞生物学》

军事医学科学院放射与辐射医学研究所、北京蛋白质组研究中心、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士、张令强研究员实验室最近发现了一个人种中特有的、特异性负调控抑癌基因“p53”功能的新型蛋白质。这种被命名为Apak（ATM与p53结合的KZNF家族蛋白）的蛋白可以选择性地干扰p53这一至关重要的抑癌基因所介导的细胞凋亡效应，从而可能成为肿瘤防治的新型靶向分子。这一研究成果4月19日作为“Article”在线发表于国际著名学术刊物《自然－细胞生物学》（Nature Cell Biology）。

人体有两类重要的基因与肿瘤/癌症的发生、发展密切相关，一类称为原癌基因，一类称为抑癌基因。在正常的细胞内，它们通常都具有重要的生物学功能，但是一旦它们的功能发生异常，就可能带来肿瘤风险。p53基因是目前发现的最为重要的抑癌基因之一，一半以上的人类肿瘤与p53基因的突变和失活直接相关。

p53基因克隆于1979年，近30年来，有接近5万篇与p53研究相关的论文发表，实验室的科学家、制药公司的研发人员以及医院的临床大夫都寄希望于通过调节p53通路的活性，杀伤肿瘤细胞。越来越多的证据显示，p53的活性调控异常复杂，强烈依赖于刺激种类、细胞类型和表达于不同组织器官的调控蛋白。p53可以诱导细胞周期阻滞、凋亡、衰老、DNA修复，而且在生殖发育、细胞代谢、炎症发生等过程中也具有重要功能，但是人们并不清楚它是如何在不同的时空条件下参与不同效应调控的。

贺福初院士、张令强研究员实验室的田春艳副研究员等科研人员在前期人胎肝新基因、新蛋白大规模发掘的基础上，通过历时近六年的潜心探索，发现Apak蛋白参与p53的选择性调控，当Apak与p53结合在一起时，p53就无法引发细胞凋亡，但对于细胞周期与细胞分裂等过程没有显著影响。当细胞遇到基因组损伤信号时，Apak与p53解离，从而释放p53的杀伤细胞功能，以便及时清除掉对机体带来危害的部分“变坏”的细胞。形象地说，Apak就像p53这把“利剑”的“鞘”。

值得关注的是，Apak隶属于KZNF这一庞大的锌指蛋白家族，而这一家族在人类基因组中多达423个成员，目前人们对这一超大基因家族成员的认识仍然肤浅。贺院士实验室的研究提示，这一家族中很可能存在大量尚未被人们发现的p53调控蛋白，因而可能为肿瘤研究、药物研发打开了一座巨大的“宝库”。

《Molecular & Cellular Proteomics》

姜颖副研究员课题组刘坤博士等发现乙型肝炎病毒相关疾病治疗的潜在靶点

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一种严重危害人类健康的重大疾病，目前治疗手段有限，其重要原因是缺乏有效的治疗靶点。他们用先进的蛋白质复合体分离和鉴定方法，发现热休克蛋白HSP90和HSP70/HSP60形成的内源性分子伴侣复合体参与了HBV的复制及分泌，并用RNAi和小分子抑制剂证明它们可作为治疗HBV相关疾病的潜在靶点。此研究结果为系统了解HBV的生命周期及研发相关疾病的治疗药物提供了新的思路。

朱云平研究员课题组张纪阳博士等大幅提升蛋白质组质谱数据的利用率

大规模、高通量的蛋白质组研究产生了海量的数据，其中包含了大量的噪声，而高可靠的数据是进一步生物学分析的基础，故目前的分析方法均采用了过严的标准，但在降低假阳性的同时也人为地造成了数据较高的假阴性及较低的利用率。因此，“在保证高可信度的前提下，最大限度地利用实验数据”一直是蛋白质组学界的追求。“鸟枪法”是目前蛋白质组鉴定中地位最重要、应用最广泛的技术策略。他们基于随机数据库策略、非参概率密度模型和贝叶斯公式，建立了串联质谱数据过滤的多元贝叶斯非参模型。通过标准蛋白和复杂样品的严格考核，表明该模型具有良好的灵敏性和普适性，可将质谱数据的利用率提高10~40%，创本领域最好水平。

钱小红研究员课题组合作发现亨廷顿疾病潜在生物标志物。

该研究以患者脑脊液为样本，通过6国实验室合作，规模化筛选和鉴定与亨廷顿疾病(HD)发生、发展密切相关的蛋白质。通过对基因组和蛋白质组数据的整体研究发现，人脑脊液中可检测到的在脑中高表达的蛋白（脑特异性蛋白）是血浆中的1.8倍。与正常人脑脊液相比，HD患者脑脊液中的脑特异性蛋白含量呈下调趋势，其中81%的蛋白量变与不同脑区mRNA转录水平变化一致，同时发现HD患者脑脊液中的肝相关蛋白含量上调。脑脊液中高表达的蛋白大多与免疫系统相关，这些蛋白的变化与HD特征性的神经退行性变、小神经胶质细胞增生和星形胶质细胞增生现象相吻合，提示其可作为HD的潜在生物标志物。

《胃肠病学》

长期以来，肝脏作为机体的代谢、解毒器官为人们所公认。近年来，科学家们逐步意识到：肝脏还是一个重要的"免疫器官"。肝脏是机体内已完成使命的效应T 细胞的"刑场"/"坟墓"，在维持机体免疫稳态中发挥重要作用；肝炎病毒经常聪明的"利用"肝脏这一特性，逃避免疫细胞攻击、潜伏感染。遗憾的是，人类对调控肝脏特殊免疫的机制知之甚少。

贺福初院士领衔的科研团队在建立人胎肝转录组/蛋白质组的基础上，从中发现了一批新基因/新蛋白质，LSECtin就是其中一种功能全新的蛋白。在贺院士指导下，唐丽、杨俊涛两博士通力合作，经过六年多的不懈努力，终于发现并从多方面证实LSECtin是重要的肝脏免疫调节蛋白。它是迄今第一个被科学家认知的肝脏特异表达的免疫调控分子，选择性地识别已活化的T细胞，进而抑制其增殖及其促炎性细胞因子的产生；在实验性自身免疫性肝炎模型中，如果将LSECtin基因从小鼠基因组中剔除，小鼠肝内活化T细胞和促炎性细胞因子会明显增加，急性肝损伤明显加重。此项成果对"肝脏免疫学"理论的建立奠定了基础。

还值得关注的是贺院士团队发现，在刀豆蛋白A诱导的小鼠自身免疫性肝炎模型中，LSECtin表现出明显的治疗作用，无论是其重组蛋白，还是其cDNA均能够有效治疗急性肝炎：体现为肝内炎性细胞因子明显减少，肝组织损伤缓解，血清转氨酶（ALT/AST）下降。作为一种我国拥有完整自主知识产权的新型功能蛋白，LSECtin很可能发展成为肝病免疫治疗药物，后续研发已经得到国家中长期重大专项"重大新药创制"的支持，目前进展顺利。