80后中国博士《Science》发现全新抑癌基因

　　

生物通报道，美国犹他州犹他大学生物化学院，医学院内科学，以及哈佛大学医学院细胞生物学系的科学家发现一个全新的抑癌基因SDH5，相关成果文章SDH5, a Gene Required for Flavination of Succinate Dehydrogenase, Is Mutated in Paraganglioma发表在Science在线版上。

 

文章发表后被同期的Nature选入研究亮点（Research Highlights）进行推介。（Cancer biology: Cancer's metabolic roots p554 doi:10.1038/460554d）

 

文章第一作者是早年毕业于厦门大学的郝淮湘博士，今年刚博士毕业，目前在波士顿剑桥的诺华生物医学研究所进行博士后训练。生物通记者已经与郝淮湘博士取得联系，将在近期推出专访文章，敬请期待！

 

郝淮湘博士所在的实验室发现了一个全新的抑癌基因，被命名为SDH5。这个基因编码一个细胞呼吸所必须的线粒体蛋白。导致Sdh5蛋白失活的基因点突变会引发一种叫做副神经节瘤的少见的头颈部肿瘤。此前，没有关于Sdh5蛋白功能的研究，郝淮湘博士等人基于两个主要原因开始了对这个蛋白的研究。第一，Sdh5蛋白的氨基酸序列很保守，表明这个蛋白很可能有重要的生物功能。第二，线粒体蛋白质组学研究将Sdh5定位于线粒体，而线粒体功能障碍和很多人类疾病包括癌症都相关。

 

郝淮湘博士等人先用模式生物酵母研究了酵母Sdh5蛋白的功能。在酵母中，Sdh5和琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）的催化亚基Sdh1相互作用，负责黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD)与Sdh1的共价结合(Flavination)。琥珀酸脱氢酶既是三羧酸循环又是电子传递链的组成部分（又称为复合体Ⅱ），由四个亚基组成 （Sdh1-4）。 Sdh1的核黄素辅基对琥珀酸脱氢酶复合体的活力，组装和稳定性起重要作用。 因此，SDH5基因缺陷的酵母细胞完全没有琥珀酸脱氢酶活力，也不能进行细胞呼吸。

 

正如预期一样，氨基酸序列高度相似的人的Sdh5蛋白具有相同的功能。之前的遗传学研究表明，总共四种遗传型副神经节瘤中的三种（PGL1，PGL3,PGL4）分别与编码琥珀酸脱氢酶亚基的SDHD， SDHC和SDHB基因的突变有关。PGL2型副神经节瘤的致病基因还没有被确定，但已经被定位到11q13.1这个染色体区域， 而SDH5基因正处于这个区域。

 

通过与荷兰的人类遗传学家合作，对一个PGL2型副神经节瘤的患病家系成员的SDH5基因进行了测序，果然发现了一个与疾病共分离的单核苷酸突变。在这个家系中的45位突变携带者中，33人患有副神经节瘤，证明SDH5就是PGL2致病基因。这个点突变将位于最保守区域的第78位甘氨酸变为精氨酸（G78R），导致Sdh5蛋白失去功能，因此肿瘤组织中的琥珀酸脱氢酶无法获得必须的核黄素辅基。

 

通过整合多个学科的手段（生物信息学，酵母遗传学， 生物化学，人类遗传学和分子生物学），郝淮湘博士从一个功能未知的蛋白入手，发现了一个疾病基因并阐明了其分子功能和致病机理。扩展了对琥珀酸脱氢酶/复合体Ⅱ的了解。其他电子传递链复合体需要多个辅助蛋白来实现复合体的辅基修饰和组装，但复合体Ⅱ的辅助蛋白一直没有被发现，Sdh5和不久之前发现的SDHAF1（Nat Genet. 2009 May 24.）表明类似机制的存在。此外，郝淮湘博士的发现为线粒体代谢和癌症的关联提供了又一例证。

 

最后，遗传检测SDHB， SDHC和SDHD基因突变是副神经节瘤诊断的重要组成部分，SDH5应该被加入这个检测以使其完整。其他由琥珀酸脱氢酶缺陷导致的疾病比如胃肠道间质瘤 （GIST）的临床诊断也应该考虑SDH5。

（生物通 张欢）

生物通推荐原文检索：

SDH5, a Gene Required for Flavination of Succinate Dehydrogenase, Is Mutated in Paraganglioma

Huai-Xiang Hao 1, Oleh Khalimonchuk 2, Margit Schraders 3, Noah Dephoure 4, Jean-Pierre Bayley 5, Henricus Kunst 6, Peter Devilee 7, Cor W. R. J. Cremers 6, Joshua D. Schiffman 8, Brandon G. Bentz 9, Steven P. Gygi 4, Dennis R. Winge 2, Hannie Kremer 3, Jared Rutter 1*

1 Department of Biochemistry, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.

2 Department of Biochemistry, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.; Department of Internal Medicine, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.

3 Department of Otorhinolaryngology, Donders Centre for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen 6500 HB, Netherlands.; Centre for Molecular Life Sciences, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen 6500 HB, Netherlands.

4 Department of Cell Biology, Harvard University Medical School, 240 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

5 Department of Human Genetics, Leiden University Medical Centre, Leiden 2333 ZA, Netherlands.

6 Department of Otorhinolaryngology, Donders Centre for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen 6500 HB, Netherlands.

7 Department of Human Genetics, Leiden University Medical Centre, Leiden 2333 ZA, Netherlands.; Department of Pathology, Leiden University Medical Centre, Leiden 2333 ZA, Netherlands.

8 Department of Oncological Sciences and Huntsman Cancer Institute University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, 84112, USA.

9 Department of Surgery, Division of Otolaryngology–Head and Neck Surgery, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.

【Abstract】

Mammalian mitochondria contain about 1100 proteins, nearly 300 of which are uncharacterized. Given the well-established role of mitochondrial defects in human disease, functional characterization of these proteins may shed new light on disease mechanisms. Starting with yeast as a model system, we investigated an uncharacterized but highly conserved mitochondrial protein (named here Sdh5). Both yeast and human Sdh5 interact with the catalytic subunit of the succinate dehydrogenase (SDH) complex, a component of both respiratory complex II and the TCA cycle. Sdh5 is required for SDH-dependent respiration and for Sdh1 flavination (incorporation of the flavin-adenine dinucleotide cofactor). Germline loss-of-function mutations in the human SDH5 gene, located on chromosome 11q13.1, segregate with disease in a family with hereditary paraganglioma (PGL), a neuroendocrine tumor previously linked to mutations in genes encoding SDH subunits. Thus, a mitochondrial proteomics analysis in yeast has led to the discovery of a human tumor susceptibility gene.