Nature子刊文章成果荣获09年度吴瑞奖学金

　　

吴瑞纪念基金会（RWMF）自2009年开始为奖励优秀研究生设立“吴瑞奖学金”，旨在鼓舞生命科学领域的研究生能够努力将自己塑造成未来生命科学领域的学术带头人，同时也为纪念吴瑞教授在培养中国新一代生物学家方面所做出的杰出贡献。

今年中科院上海生化与细胞所朱学良研究组2006级博士研究生马丽荣获了此项奖学金。马丽同学在科研工作中发现Nudel和胞质动力蛋白dynein在纺锤体基质组装中发挥着重要作用，进而调控有丝分裂纺锤体的正确形成。该项研究于2009年2月发表在国际著名学术期刊《自然•细胞生物学》（Nature Cell Biology）上。由于所使用的体外分离系统难度很大，对Nudel及dynein两蛋白的生化与细胞特性研究具有原创性和技术突破性，被授予首届研究生“吴瑞奖学金”。

朱学良研究组今年接连获得了几项研究成果：

Nudel蛋白在神经元轴突运输中的功能研究

轴突运输主要依赖于微管骨架和与其结合的分子马达（molecular motor），对神经元的发育和功能有重要影响。这类分子马达都是由蛋白质组成的生物纳米器械，犹如细胞内的车辆，可以沿微管组成的“公路”运输包括多种膜细胞器在内的 “货物”，从而实现不同空间的物质信息交流。其中，胞质动力蛋白质复合物（cytoplasmic dynein）负责从轴突远端向神经元胞体方向的负向运输。 Dynein功能受损会导致神经元死亡，并引起运动神经元以及感觉神经元退行性病变，导致肌萎缩性侧索硬化症（也称“渐冻症”）等疾病。

朱学良研究员指导的博士研究生张强鸽等人发现，Nudel作为dynein的调节因子，在背根神经节感觉神经元中高表达。在培养的感觉神经元中，通过显微注射抗体或突变体蛋白等方法证明，Nudel失活能够快速抑制轴突中dynein介导的负向运输。承担胞内“清道夫”功能的溶酶体在Nudel/dynein失活后，从胞体快速流出并聚集在轴突中，同时，溶酶体和内吞小体的融合也受到了阻滞。线粒体的负向运输也被抑制，但其正向运输在Nudel失活后未受到明显影响，说明作为“公路”的微管并未受到破坏，从而进一步证明Nudel可直接作用于dynein这部“车”并调节其介导的货物运输。这些发现有助于深入认识Nudel/dynein在轴突运输中的功能及其与神经退行性疾病之间的关系。

这一研究成果公布在5月27日出版的《运输》（Traffic）杂志在线版上。


Nudel以相反的方式调节细胞的新生粘附位点强度

细胞迁移在胚胎发生、免疫、创伤愈合等生理和炎症、癌细胞转移等病理过程中都有重要的作用。迁移可以看作是一个协调有序的细胞粘附和去粘附过程。细胞与胞外基质的粘附主要凭借整合素（Integrin）这个跨膜蛋白质家族介导的粘附来实现。整合素通过其胞内区域招募Paxillin和FAK等蛋白质分子组装成动态的细胞粘附结构并传递胞内外信号。体外培养的贴壁细胞在迁移时必须经历如下过程：（1）其运动前沿向前伸展并建立新生粘附位点；（2）随着运动前沿的继续前移，一些新生粘附位点因招募更多的整合素和胞内蛋白质分子而先后演变成与微丝骨架相连的粘着复合物（focal complex）和粘着斑（focal adhesion）。粘着斑总是成对出现，中间由粗壮的、具有收缩性的微丝束（张力丝）相连；（3）细胞的尾部收缩，使整个胞体向前移动，而这个过程需要尾部的粘着斑通过张力丝的牵拉而解聚。然而，微小的新生粘附位点为何比巨大的粘着斑更能抵抗细胞的收缩力却不清楚。

朱学良研究员的两位博士生单永立和余礼厚发现Nudel能与Paxillin直接结合，且二者被富集在细胞前缘伸展活跃的区域并发生共定位，但Nudel在成熟的粘附结构中则不存在。人为加强Nudel与Paxillin的相互作用能够增强粘附结构的强度，而抑制Nudel表达则降低新生粘附位点的生成率，导致细胞边缘的坍缩。进一步研究发现，Nudel与Paxillin之间的相互作用可被FAK通过竞争性结合Paxillin而阻断。FAK发挥这种作用需要打开其闭锁的自抑制分子结构，而不依赖于其激酶活性。而且，在细胞内过度表达FAK的Paxillin结合区也会导致细胞边缘的坍缩。这些结果揭示了细胞迁移中的一种新的分子机制：Nudel在细胞运动前沿结合Paxillin，从而选择性地增强整合素介导的新生粘附位点的强度以利于前缘的伸展；而在粘着斑中FAK与Paxillin的结合使单位粘附结构的粘附强度下降，从而有利于细胞尾部的收缩。

这一研究成果公布在5月26日出版的《科学公共图书馆•生物学》(PLoS Biology)杂志上。