专访葛东亮 Nature发表全基因组分析最具价值成果

【字体: 时间:2009年09月04日 来源:生物通

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  生物通编者按:丙肝,一种全球1.7亿人感染的病毒性疾病,没有根治的办法,治疗效果也引人而异。杜克大学的科学家们发现,一个基因的变异(T/T变异为C/C)是影响丙肝治疗的关键因素,治疗效率可提高至4/5。

  生物通编者按:2009,已渐行渐远,生命科学的精彩还在继续演绎。一个新的发现可能创造一个全新的研究领域,一个新的发现可能彻底颠覆经典理论,每一位科学家都是生命科学领域的弄潮儿,他或推动着生命科学深刻地变革,或默默填补生命科学认识的鸿沟。2009年,点亮生命之光的是谁?奏响生命之歌的是谁?关注他们,关注赛默飞世尔特约之2009年度生命科学十大风云人物评选!

 

 

丙肝,一种全球1.7亿人感染的病毒性疾病,没有根治的办法,治疗效果也引人而异。杜克大学的科学家们发现,一个基因的变异(T/T变异为C/C)是影响丙肝治疗的关键因素,治疗效率可提高至4/5

 

这是全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studie GWAS)技术取得最为重要的一项成果,因为它能马上临床转化,让患者受益。该研究成果发表在Nature杂志上(Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance),文章的第一作者是来自杜克大学的葛东亮博士,99年毕业于上海医科大学,现任杜克大学基因组科学与政策研究院人类基因组变异研究中心助理教授(具体简介见文章后)。

 

究竟葛东亮博士和他的研究团队是如何发现这个基因变异的?这个发现对丙肝治疗有着怎样的临床意义,请跟随生物通记者走近葛东亮博士。

 

生物通:您可以简单介绍一下您所在的实验室吗?

葛东亮:我目前是杜克大学基因组科学与政策研究院人类基因组变异研究中心的助理教授。杜克人类基因组变异研究中心成立于2005年,是目前世界领先的全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studie GWAS)和全基因组测序分析(Whole-Genome Sequencing studies, next-generation sequencing studies)的研究中心。中心目前进行的项目中涉及多种疾病,包括感染性疾病(HIV,HCV),精神分裂症,癫痫症,人类记忆等。我本人在这些项目中都有一些合作和贡献, 并负责了丙肝病毒项目,也就是最近发表在自然上的那篇报道。

中心除了来自杜克大学和美国国立卫生研究院(NIH)的资助外,还广泛与社会团体、制药企业进行合作。例如目前中心正在进行的一项人类全基因组测序研究项目(目的是发现与人类自发性阻止HIV感染有关的基因突变)是美国著名的盖茨与美玲达基金会(The Bill & Melinda Gates Foundation ) 资助的. 我也是项目组成员之一.其他包括葛兰素史克威尔康(GlaxoSmithKline GSK)、先灵葆雅(Schering-Plough) 等。

中心主要致力于与人类疾病相关遗传多态的群体遗传和药物遗传学研究。中心主任是戴维·戈尔茨坦(David B Goldstein)博士。戈尔茨坦博士曾是我的博士后导师。
戈尔茨坦博士早年毕业于斯坦福大学并赴英国任教多年,是知名的人类遗传学专家。

生物通:请介绍一下您这个课题的研究思路?

葛东亮:简单来讲全基因组关联分析(GWAS)就是通过对全基因组内所有常见遗传多态(common genetic variation) 进行基因分性,然后再检测它们与表型间的关系。因为事先并不知道哪一个染色体哪一个多态可能与疾病有关系,所以很多人讲这种技术是不需要工作假设 (hypothesis-free)”的。但是实际上严格来讲还是有工作假设的:即研究的疾病性状与某一个或某一些遗传多态有关。丙肝病毒项目就是这种设计的一个典型例证:我们通过检测全基因组范围的常见遗传多态,来找到和丙肝药物敏感性相关的遗传多态。我们的研究问题是:为什么有些人对丙肝干扰素治疗反应良好,能够痊愈,有些人则反之? 我们的项目可行性是经过论证的。我们已知一些种族人群对丙肝药物治疗反应较另一人群更好(比如高加索人种比非裔美国人对药物反应性要好),因此人类遗传背景一定在其中有贡献。我们的结论是这一研究思路是非常成功的。

生物通:T碱基变C碱基的变化对丙肝治疗有决定性的影响吗?察觉如此细微的变化花费了
您多少时间?

葛东亮:这一变化对丙肝治疗有决定性的影响。综合各种族人群的数据,如果一个丙肝病人是T/T基因型的携带者,他/她大概有四分之一的几率有良好反应并痊愈;如果是C/C
基因型的携带者,痊愈几率则大幅上升至五分之四。这个幅度是很惊人的。这个差异也构成了目前已知的1型丙肝治疗结局的最重要的预测因素。

这个项目大概花费了我们1年半的时间。但是主要时间都花费在项目筹备上。用于项目实施,统计分析,成果汇报一共只用了34个月的时间。

生物通:您的实验主要应用了哪些技术?

葛东亮:我们主要应用了Illumina 公司的全基因组关联分析芯片(Illumina 610-quad BeadChip)及其芯片读取平台。计算机软件包括我自己开发的PipeCMD(用于数据处理,质量控制)和WGAViewer(用于结果分析解释)软件。我们也使用了Harvard大学的PLINK软件用于数据分析。

生物通:在研究过程中,遭遇的最大困难是什么?如何克服的?

葛东亮:整个研究过程的湿实验室部分已经非常成熟。

中心于2006年刚启动基因组关联分析时(当时是研究HIV),当时主要的困难是没有成熟、高效的计算机软件用于数据处理和分析。我花了一年多的时间开发出了系列软件,后来使用这些软件的分析结果发表在20078月的科学杂志上(2007;317(5840):944-7)。
后来到了丙肝病毒项目,我负责的分析流程已经非常成熟。也就没有什么技术困难了。
这个分析流程也吸引了不少同行来交流学习

http://www.genome.duke.edu/centers/pg2/workshops/)。

生物通:发现IL28B基因的突变对丙肝有有利的影响,这一成果对临床治疗有什么样的指导意义?科学家可能用遗传技术对丙肝进行基因治疗吗?

葛东亮:这一发现马上就能应用的临床意义是对患者结局进行预测。如上所述这个IL28B多态是目前已知的1型丙肝治疗结局的最重要的预测因素。那么根据这一发现,一个临床大夫在干扰素治疗前,就可以对患者进行基因型鉴定,并且很有把握的通知给患者他们的康复几率。因为干扰素治疗是一个时间很长,副作用很痛苦的过程,而且治疗结果以前也大部分未知。那么因为这些副作用,而且对治疗结果没有把握,以前相当多的病人不能坚持进行全程治疗也就不能康复。现在有了这个基因型诊断预测技术,C/C基因型的患者就更可能坚持进行全程治疗并受益,因为临床大夫可以有把握的告诉他们很可能康复。而对于T/T基因型的患者,他们也许就可以根据条件自己早作决定选用其他治疗方案,因为他们使用干扰素治疗的康复几率很低。

长远来讲,另一个更有意义的影响是,现在我们知道了IL28B可以决定干扰素治疗的结果,那么我们就有了一个打开通向彻底攻克丙肝感染的大门-因为它的感染及与药物相互作用的机理一定与IL28B有关。通过这些知识的积累和相互联系,最终在不远的将来,我们就有可能通过遗传技术对丙肝进行基因治疗。但是目前这一技术还不成熟。

生物通:您下一步的研究计划是什么?有临床转化的打算吗,如果临床转化将从哪些角度着
手?

葛东亮:我们目前的研究计划如上所述是着重研究IL28B是如何与丙肝病毒及其药物相互作用的,也即其工作机理。只有这样才能理解并最终攻克丙肝。我本人同时也负责另一项目,着重开发用于全基因组测序分析(Whole-Genome Sequencing studies, next-generation sequencing studies)的分析技术。

这项丙肝病毒项目的研究成果马上即将产业化。专利保护已经申请。先灵葆雅(Schering-Plough) 是知识产权的持有人,而我们项目组成员是成果的发明人。我想临床转化目前主要着眼于临床基因诊断试剂盒,未来可能有相关药物。有关产业化的议题目前正在协商当中。

 

后记

葛东亮博士效率极高,他用谨慎、快捷的态度面对我的采访。我在此表示感谢,我想那么勤恳、踏实的一位研究人员必定会在科学的道路上取得好成绩的。
(生物通 张欢)

 

葛东亮简介

葛东亮, PhD

助理教授

杜克大学基因组科学与政策研究院

人类基因组变异研究中心

450 Research Drive, Box 91009

LSRC B Wing, Room 330B, Durham, NC  27708

 

 

研究方向

我的主要研究兴趣是用于解释人类疾病遗传学病因的生物统计学和生物信息学研究。具体包括:

·         生物统计学和生物信息学软件开发。

·         罕见遗传变异的注释和分析。拷贝数变异的注释和分析。

·         大规模遗传统计分析。并行化统计计算。

·         荟萃分析;生存分析。

·         基因组、转录组、蛋白组数据库分析和注释。“组科学”数据库和知识库的整合和应用。

·         上述方法在全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studie GWAS)和全基因组测序分析中(Whole-Genome Sequencing studies, next-generation sequencing studies)的应用。

 

学术活动

  • 评委- 美国人类遗传学协会58届年会,16主题:定位、连锁、连锁不平衡The 58th Annual American Society of Human Genetics meeting, Philadelphia, PA, Nov 2008, topic #16: Mapping, linkage and linkage disequilibrium, 2008
  • 评委- 奥地利国家基因组研究计划,生物信息学整合网络III. The Federal Austrian Ministry of Science and Research, Austrian National Genome Research Programme. Bioinformatics Integration Network III, 2008
  • 评委- BMC genomics (杂志)
  • 评委- American Heart Journal(杂志)
  • 评委- Genome Research(杂志)
  • 评委- Hypertension(杂志)
  • 受邀教员- Whole Genome Association Studies: Understanding the Genetic Basis of Susceptibility to Infectious Diseases.美国热带医学协会第57 届年会。The 57th American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH) pre-annual meeting course, Dec 2008, New Orleans, LA.  (http://www.astmh.org/)
  • 受邀教员– “HIV Host Genomics Hands-on-Computer Workshop” 15届反转录病毒与机会感染大会。Feb 2008, The 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2008), Boston, MA. (http://www.retroconference.org/2008/)
  • 首席教员- “Demonstration of Methods for Performing Whole-Genome Association Studies,” March 2008, 杜克大学, 全基因组关联分析研讨会Duke University, Durham NC. (http://www.genome.duke.edu/centers/pg2/workshops/)
  • 受邀报告人- WGAViewer: A Software for Genomic Annotation of Whole Genome Association Studies: Usage in Discovering Major Determinants for HIV-1 Host Control. 葛兰素史克威尔康制药GlaxoSmithKline. Research Triangle, NC; Jan 2008 and Feb 2008.
  • 受邀报告人- A computer software pipeline for genome-wide association studies. 图兰大学。Tulane University School of Public Health and Tropical Medicine, New Orleans, LA; Oct 2007.
  • 受邀报告人: A Pipeline for Genome-Wide Association Analyses and Annotation: Engines for Discovering Major Determinants for HIV-1 Host Control. 华盛顿大学。Washington University in St. Louis, MO; Sep 2008.
  • 会员- American Public Health Association 美国公共卫生联盟
  • 会员- American Heart Association美国心脏病联盟
  • 会员- American Society of Human Genetics美国人类遗传学协会
  • 2008 North Carolina Educational Event Award, North Carolina Biotechnology Center. 北卡罗莱纳州教育活动奖,颁奖人:北卡罗莱纳州生物技术中心
  • 2008. Educational Program Award, 先灵葆雅制药Schering Plough Research Institute, Kenilworth, New Jersey. (For supporting workshop “Demonstration of Methods for Performing Whole-Genome Association Studies”)

 

Education & Research Experience

杜克大学基因组科学与政策研究院,人类基因组变异研究中心, Durham, NC, USA

助理教授,2009 1月至今

杜克大学基因组科学与政策研究院,人类基因组变异研究中心, Durham, NC, USA

博士后,2006 9月至200812月。指导教授:David B. Goldstein, PhD.

佐治亚医学院, Augusta, GA, USA

博士后,2005 2月至20069月。指导教授:Harold Snieder, PhD.

中国协和医科大学,中国医学科学院,北京,中国

生物统计学和遗传流行病学,博士,1999 9月至20047月。指导教授:顾东风博士

复旦大学医学院(原上海医学大学),上海,中国

预防医学,医学士,1994 9月至19997月。

 

计算机软件

·         WGAViewer -全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studie GWAS)注释及分析软件。 (http://people.genome.duke.edu/~dg48/WGAViewer/download.php, Ge et al. Genome Research 2008;18(4):640-3; 700+ 学术界及工业界用户).

·         PipeCMD全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studie GWAS)分析流程软件。 (使用于 Fellay, Shianna*, Ge* et al. Science 2007;317(5840):944-7).

·         SNPExpress- 可变剪切分析数据库及软件 (http://people.genome.duke.edu/~dg48/SNPExpress/ PLoS Biology, 2008; 6(12): e1000001.).

·         SequenceVariantAnalyzer全基因组测序分析(Whole-Genome Sequencing studies, next-generation sequencing studies)软件(开发中).

 

 

同行评议的学术出版物

 

1.       Ge D*, Fellay J*, Thompson AJ*, Simon JS*, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature (自然)2009.

2.       Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S, Rujescu D, Werge T, Pietilainen OP, Mors O, Mortensen PB, Sigurdsson E, Gustafsson O, Nyegaard M, Tuulio-Henriksson A, Ingason A, Hansen T, Suvisaari J, Lonnqvist J, Paunio T, Borglum AD, Hartmann A, Fink-Jensen A, Nordentoft M, Hougaard D, Norgaard-Pedersen B, Bottcher Y, Olesen J, Breuer R, Moller HJ, Giegling I, Rasmussen HB, Timm S, Mattheisen M, Bitter I, Rethelyi JM, Magnusdottir BB, Sigmundsson T, Olason P, Masson G, Gulcher JR, Haraldsson M, Fossdal R, Thorgeirsson TE, Thorsteinsdottir U, Ruggeri M, Tosato S, Franke B, Strengman E, Kiemeney LA, Group, Melle I, Djurovic S, Abramova L, Kaleda V, Sanjuan J, de Frutos R, Bramon E, Vassos E, Fraser G, Ettinger U, Picchioni M, Walker N, Toulopoulou T, Need AC, Ge D, Lim Yoon J, Shianna KV, Freimer NB, Cantor RM, Murray R, Kong A, Golimbet V, Carracedo A, Arango C, Costas J, Jonsson EG, Terenius L, Agartz I, Petursson H, Nothen MM, Rietschel M, Matthews PM, Muglia P, Peltonen L, St Clair D, Goldstein DB, Stefansson K, Collier DA, Kahn RS, Linszen DH, van Os J, Wiersma D, Bruggeman R, Cahn W, de Haan L, Krabbendam L, Myin-Germeys I. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature  (自然)2009.

3.       Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, Pietilainen OP, Ingason A, Steinberg S, Fossdal R, Sigurdsson E, Sigmundsson T, Buizer-Voskamp JE, Hansen T, Jakobsen KD, Muglia P, Francks C, Matthews PM, Gylfason A, Halldorsson BV, Gudbjartsson D, Thorgeirsson TE, Sigurdsson A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Bjornsson A, Mattiasdottir S, Blondal T, Haraldsson M, Magnusdottir BB, Giegling I, Moller HJ, Hartmann A, Shianna KV, Ge D , Need AC, Crombie C, Fraser G, Walker N, Lonnqvist J, Suvisaari J, Tuulio-Henriksson A, Paunio T, Toulopoulou T, Bramon E, Di Forti M, Murray R, Ruggeri M, Vassos E, Tosato S, Walshe M, Li T, Vasilescu C, Muhleisen TW, Wang AG, Ullum H, Djurovic S, Melle I, Olesen J, Kiemeney LA, Franke B, Kahn RS, Linszen D, van Os J, Wiersma D, Bruggeman R, Cahn W, Germeys I, de Haan L, Krabbendam L, Sabatti C, Freimer NB, Gulcher JR, Thorsteinsdottir U, Kong A, Andreassen OA, Ophoff RA, Georgi A, Rietschel M, Werge T, Petursson H, Goldstein DB, Nothen MM, Peltonen L, Collier DA, St Clair D, Stefansson K. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature . (自然)2008;455(7210):232-6.

4.       Fellay J, Shianna KV *, Ge D *, Colombo S *, Ledergerber B *, Weale M *, Zhang K, Gumbs C, Castagna A, Cossarizza A, Cozzi-Lepri A, De Luca A, Easterbrook P, Francioli P, Mallal S, Martinez-Picado J, Miro JM, Obel N, Smith JP, Wyniger J, Descombes P, Antonarakis SE, Letvin NL, McMichael AJ, Haynes BF, Telenti A, Goldstein DB. A whole-genome association study of major determinants for host control of HIV-1. Science .(科学)2007;317(5840):944-7. (* Equal authors)

5.       Walley NM, Julg B, Dickson SP, Fellay J, Ge D, Walker BD, Carrington M, Cohen MS, de Bakker PI, Goldstein DB, Shianna KV, Haynes BF, Letvin NL, McMichael AJ, Michael NL, Weintrob AC. The Duffy antigen receptor for chemokines null promoter variant does not influence HIV-1 acquisition or disease progression. Cell Host Microbe (细胞,宿主及微生物)2009; 5 (5) : 408-10.

6.       Pillai SG, Ge D *, Zhu G*, Kong X*, Shianna KV, Need AC, S. F, Hersh CP, Bakkgators, Rennard SI, Lomas D, Silverman EK, Goldstein DB. A Genome-wide Association Study in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Identification of two Major Susceptibility Loci. PLoS Genet . 2009; 5(3): e1000421. doi:10.1371/journal.pgen.1000421 (* Equal authors)

7.       Need AC *, Ge D * , Maia J, Shianna KV, Feng S, Strittmatter WJ, McEvoy JP, Keefe RSE, St Jean PL, Giegling I, Hartmann AM, M?ller H, Ruppert A, Fraser G, Crombie C, Francks C, St.Clair D, Roses AD, Muglia P, Rujescu D, Goldstein DB. A Genome-Wide Investigation of SNPs and CNVs in Schizophrenia. PLoS Genet. 2009; 5(2):e1000373.(* Equal authors)

8.       Heinzen E *, Ge D *, Cronin KD, Maia J, Shianna KV, Gabriel W, Welsh-Bohmer KA, Hulette CM, Denny T, Goldstein DB. Tissue specific genetic control of gene expression and alternative splicing: Implications for the study of human complex traits. PLoS Biol . 2008; 6(12): e1000001. (* Equal authors)

9.       Ge D , Zhang K, Need AC, Martin O, Fellay J, Urban TJ, Telenti A, Goldstein DB. WGAViewer: Software for genomic annotation of whole genome association studies. Genome Res . 2008;18(4):640-3.

10.   Price AL, Weale ME, Patterson N, Myers SR, Need AC, Shianna KV, Ge D , Rotter JI, Torres E, Taylor KD, Goldstein DB, Reich D. Long-range LD can confound genome scans in admixed populations. Am J Hum Genet 2008 . 83(1):132-5; author reply 135-9.

11.   Cavalleri GL, Weale ME, Shianna KV, Singh R, Lynch JM, Grinton B, Szoeke C, Murphy K, Kinirons P, O'Rourke D, Ge D , Depondt C, Claeys KG, Pandolfo M, Gumbs C, Walley N, McNamara J, Mulley JC, Linney KN, Sheffield LJ, Radtke RA, Tate SK, Chissoe SL, Gibson RA, Hosford D, Stanton A, Graves TD, Hanna MG, Eriksson K, Kantanen AM, Kalviainen R, O'Brien TJ, Sander JW, Duncan JS, Scheffer IE, Berkovic SF, Wood NW, Doherty CP, Delanty N, Sisodiya SM, Goldstein DB. Multicentre search for genetic susceptibility loci in sporadic epilepsy syndrome and seizure types: a case-control study. Lancet Neurol. 2007;6(11):970-80.

12.   Cronin KD, Ge D, Manninger P, Linnertz C, Rossoshek A, Orrison BM, Bernard DJ, El-Agnaf OM, Schlossmacher MG, Nussbaum RL, Chiba-Falek O. Expansion of the Parkinson Disease-Associated SNCA-Rep1 Allele Up-Regulates Human {alpha}-Synuclein in Transgenic Mouse Brain. Hum Mol Genet 2009.

13.   Need AC, Keefe RS, Ge D, Grossman I, Dickson S, McEvoy JP, Goldstein DB. Pharmacogenetics of antipsychotic response in the CATIE trial: a candidate gene analysis. Eur J Hum Genet 2009; 17 (7) : 946-57 .

14.   Ge D , Su S, Zhu H, Dong Y, Wang X, Harshfield GA, Treiber FA, Snieder H. Stress-Induced Sodium Excretion. A New Intermediate Phenotype to Study the Early Genetic Etiology of Hypertension? Hypertension 2009;53:262-269

15.   Ge D , Gooljar SB, Kyriakou T, Collins LJ, Swaminathan R, Snieder H, Spector TD, O'Dell SD. Association of Common JAK2 Variants With Body Fat, Insulin Sensitivity and Lipid Profile. Obesity (Silver Spring) 2008;16(2) : 492-6.

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18.   Kapuku GK, Ge D, Vemulapalli S, Harshfield GA, Treiber FA, Snieder H. Change of genetic determinants of left ventricular structure in adolescence: longitudinal evidence from the Georgia cardiovascular twin study. Am J Hypertens 2008;21(7):799-805.

19.   Oberg S, Ge D, Cnattingius S, Svensson A, Treiber FA, Snieder H, Iliadou A. Ethnic differences in the association of birth weight and blood pressure the georgia cardiovascular twin study. Am J Hypertens 2007;20(12):1235-41.

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21.   Wang L, Li B, Lu X, Zhao Q, Li Y, Ge D, Li H, Zhang P, Chen S, Chen R, Qiang B, Gu D. A functional intronic variant in tyrosine hydroxylase (TH) gene confers risk of essential hypertension in northern Chinese Han population. Clin Sci (Lond) 2008.

22.   Dalageorgou C, Ge D , Jamshidi Y, Nolte IM, Riese H, Savelieva I, Carter ND, Spector TD, Snieder H. Heritability of QT Interval: How Much Is Explained by Genes for Resting Heart Rate? J Cardiovasc Electrophysiol 2007.

23.   Morell RJ, Brewer CC, Ge D , Snieder H, Zalewski CK, King KA, Drayna D, Friedman TB. A twin study of auditory processing indicates that dichotic listening ability is a strongly heritable trait. Hum Genet 2007;122(1):103-11.

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35.   Herold SE, Young TW, Ge D, Snieder H, Lovrekovic GZ. Sleep Disordered Breathing in Pediatric Patients with Tetralogy of Fallot. Pediatric Cardiology , 2006;27(2):243-9.

36.   de Lange M, Andrew T, Snieder H, Ge D, Futers TS, Standeven K, Spector TD, Grant PJ and Ariens RAS. Joint linkage and association of 6 single nucleotide polymorphisms in the factor XIII-A subunit gene point to V34L as the main functional locus. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 2006 Aug;26(8):1914-9.

37.   Yang W, Huang J, Yao C, Su S, Liu D, Ge D , Gu D. Linkage and linkage disequilibrium analysis of the lipoprotein lipase gene with lipid profiles in Chinese hypertensive families. Clinical Science (Lond). 2005;108(2):137-142.

38.   Ge D, Huang J, Yang W, Zhao J, Shen Y, Qiang B, Gu D. Linkage analysis of chromosome 1 with essential hypertension and blood pressure quantitative traits in Chinese families. Annals of Human Genetics . 2005;69(Pt 1):45-54.

39.   Ge D , Huang J, He J, Li B, Duan X, Chen R, Gu D. beta2-Adrenergic receptor gene variations associated with stage-2 hypertension in northern Han Chinese. Annals of Human Genetics . 2005;69(Pt 1):36-44.

40.   Li B, Ge D , Wang Y, Zhao W, Zhou X, Gu D, Chen R. G Protein beta3 Subunit Gene Variants and Essential Hypertension in the Northern Chinese Han Population. Annals of Human Genetics . 2005;69(Pt 4):468-473.

41.   Chen S, Yan W, Huang J, Ge D, Yao Z, Gu D. Association analysis of the variant in the regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase (p85alpha) with Type 2 diabetes mellitus and hypertension in the Chinese Han population. Diabetic Medicine . 2005;22(6):737-743.

42.   Yan W, Yang X, Zheng Y, Ge D , Zhang Y, Shan Z , Simu H , Sukerobai M , Wang R . The Metabolic Syndrome in Uygur and Kazak Population. Diabetes Care . 28(10):2554-5, 2005.

43.   Zhou X, Huang J, Chen J, Zhao J, Ge D , Yang W, Gu D. Genetic association analysis of myocardial infarction with thrombospondin-1 N700S variant in a Chinese population. Thrombosis Research . 2004;113(3-4):181-186.

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