Cell文章续写08年十大突破：关键信号途径

　　

生物通报道：2008年Science杂志评出的年度十大科学突破中，有一个是解析了“棕色脂肪”的工作过程，科学家们指出，成年哺乳动物体内有白色脂肪和棕色脂肪，白色脂肪的主要作用是将体内多余能量以脂肪的形式储存起来，形成通常人们所不愿看到的肥胖，而棕色脂肪能将脂肪转化为热量。在这一基础上，来自奥地利科学院分子生物学研究所的研究人员深入了解动物体内白色脂肪的形成机制，发现了抑制这种脂肪形成的一种关键信号途径。这一研究成果公布在Cell杂志上。

领导这一研究的是奥地利科学院分子生物学研究所（IMBA）行政与科学所长Josef Penninger，这位科学家研究兴趣广泛，还曾和中国科学家一道发现了SARS的奥秘：SARS病毒感染过程中，它表面的钉蛋白可以减少ACE2的表达，因此肺部的血管会受损而造成肺部水肿。

在医学领域，脂肪是指一种组织学概念，是构成哺乳类生物体的组织类型之一，由脂肪细胞构成。脂肪分两类，一类白色脂肪，一类棕色脂肪，白色脂肪储能，棕色脂肪消耗卡路里。可惜，人成年后，棕色脂肪比例极少，大部分的脂肪都是白色脂肪，也就是白花花的肚腩肉之类的。

在这篇文章中，研究人员进行了全基因组RNAi筛选，发现了一种能抑制动物体内白色脂肪形成的关键信号途径：Hedgehog信号途径，这一著名的信号途径中的Hedgehog(Hh)基因是1980年从果蝇体内分离的一种分节极性基因，在细胞分化、胚胎发育、器官形成、损伤修复和肿瘤发生中都有重要生理和病理意义。

研究人员发现这种基因能作用于成年动物的脂肪组织，这与之前的观点不同——之前认为这种基因只会在胚胎的成长过程中发挥重要作用。之后研究人员还通过小鼠实验发现，刺激Hedgehog信号途径可成功抑制白色脂肪生长，在这一过程中，棕色脂肪仍能正常生长。研究人员认为也许通过增强人体内Hedgehog基因的活力，可以抑制白色脂肪的形成，从而治疗肥胖症。

目前全世界有将近一亿人体重超重，其中三分之一属“病态肥胖”，这项研究在对动物基因进行大量的研究之后，证明对身体脂肪形成的基因干预的效果不容忽视。

去年在这方面也陆续获得了一些成果，比如荷兰的Maastricht大学的生理学家Wouter Van Marken Lichtenbelt等人用放射线标记物（标记代谢燃烧活动的物质）标记20多名年轻男性，并让他们在16度的恒温室度过，再用CT和PET扫描仪来观察标记物的情况，结果发现在这些人的脖子，胸部和腹部都存在有棕色脂肪。

还有来自哈佛大学的研究者，他们对2000个人进行PET或CT扫描，结果发现，其实女性体内的棕色脂肪数比男性的多。来自瑞典的科学家，他们找到了一个棕色脂肪的分子标记，这类标包括一种关键的产热蛋白，而这些标记在白色脂肪中缺席了。这三个研究小组的研究人员同时发现越胖的人体内棕色脂肪的含量越低。但为何肥胖者体内会缺失棕色脂肪这个谜团仍未解开。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Drosophila Genome-wide Obesity Screen Reveals Hedgehog as a Determinant of Brown versus White Adipose Cell Fate

Over 1 billion people are estimated to be overweight, placing them at risk for diabetes, cardiovascular disease, and cancer. We performed a systems-level genetic dissection of adiposity regulation using genome-wide RNAi screening in adult Drosophila. As a follow-up, the resulting ～500 candidate obesity genes were functionally classified using muscle-, oenocyte-, fat-body-, and neuronal-specific knockdown in vivo and revealed hedgehog signaling as the top-scoring fat-body-specific pathway. To extrapolate these findings into mammals, we generated fat-specific hedgehog-activation mutant mice. Intriguingly, these mice displayed near total loss of white, but not brown, fat compartments. Mechanistically, activation of hedgehog signaling irreversibly blocked differentiation of white adipocytes through direct, coordinate modulation of early adipogenic factors. These findings identify a role for hedgehog signaling in white/brown adipocyte determination and link in vivo RNAi-based scanning of the Drosophila genome to regulation of adipocyte cell fate in mammals.

附：

SARS引起的肺损伤治疗的合作研究中有了新发现

中国医学科学院基础医学研究所、实验动物研究所，北京协和医院等单位与奥地利等国的多个实验室合作，在基础医学研究所蒋澄宇教授实验室的重组SARS冠状病毒的刺突蛋白S及其突变体和重组ACE2及其突变体， 以及奥地利科学院生物技术研究所（IMBA）所长Josef Penninger博士实验室的ACE2等基因缺失小鼠的工作基础上，对SARS冠状病毒的致病机理进行了分析。

该项研究成果表明，一种蛋白质——血管紧张素转化酶2（ACE2）在SARS引起的肺功能衰竭中起重要作用，它能保护机体免于急性肺功能衰竭和肺水肿，而它被破坏则会引起或加重肺损伤。这一成果不仅为SARS冠状病毒等所造成的急性肺损伤治疗指明了一个新的方向，同时也为研发安全可靠的SARS冠状病毒疫苗提供了科学依据。

研究证实，ACE2是SARS冠状病毒的体内受体。当病毒进入人体后，它首先与ACE2结合，导致蛋白质降解，ACE2的数量减少，机体从而遭到破坏，肺部容易损伤，引起肺功能衰竭，而通过调节ACE2则可消除SARS引起的肺损伤效应。研究还发现，SARS冠状病毒表面刺突蛋白S与ACE2结合的片段，在小鼠的急性肺功能衰竭模型中可引发或加重急性肺损伤。去除或修饰此片段为研发更安全可靠的预防SARS冠状病毒的疫苗提供了方向。

急性肺功能衰竭不仅是SARS的死因，也是败血症、吸入性肺炎的死因，并且还是禽流感、20世纪初著名的西班牙流感及潜在的生物恐怖因子炭疽杆菌引起肺脏感染的主要死因。目前的研究证实，ACE2不仅在SARS引起的肺功能衰竭中起作用，而且它也能保护小鼠免于酸吸入或败血症诱导的急性肺功能衰竭。利用重组的ACE2可有效地治疗小鼠急性肺功能衰竭。