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Cell杂志最受关注十篇文章（1月）
【字体： 大 中 小 】 时间：2010年01月21日 来源：生物通
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Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。
生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：
1. Monoacylglycerol Lipase Regulates a Fatty Acid Network that Promotes Cancer Pathogenesis
Daniel K. Nomura, Jonathan Z. Long, Sherry Niessen, Heather S. Hoover, Shu-Wing Ng, Benjamin F. Cravatt
圣诞归来的第一个月，Cell杂志倍受关注的主题依然是癌症：来自斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI），哈佛医学院的研究人员发现癌症和肥胖的信号途径实际上是共用的，可以说是“殊途同归”。
肥胖症不仅能够引起许多健康问题，还与多种癌症密切相关，其中包括子宫癌、食道癌、肠癌、肾癌、白血病、乳腺癌、骨癌、胰腺癌等等。研究显示，脂肪细胞在产生激素和生长素方面是十分活跃的，有促进细胞分裂和增生的特点，当更多的细胞增生时，有些增生细胞可能会变异为恶性细胞。这样，激素增生就可导致癌细胞的快速增生。
之前有项对近20年来发表的50多万项研究成果进行总结后完成的研究报告也指出，患癌症与体重超常有关。儿童和青少年的身体质量指数（BMI）最好接近正常值的底线，成年人要注意在一生中始终保持正常体重。身体质量指数的计算方法为体重（公斤）除以身高（米）的平方，一般认为数值在18.5至24.9之间为体重正常。
专家指出，身体中脂肪过多容易导致雌激素及成长激素等失衡，从而增加患癌风险。此外，脂肪过多还容易导致心脏病等其他疾病。
2. Transcriptional Control of Gene Expression by MicroRNAs
Basel Khraiwesh, M. Asif Arif, Gotelinde I. Seumel, Stephan Ossowski, Detlef Weigel, Ralf Reski, Wolfgang Frank
从2002年开始，microRNA 一直是每年医学生物学的明星分子，它们是基因表达、修饰、转录和翻译的调节者。无论是在动物模型还是植物模型上，科学家们都发现microRNA对多种生命过程具有重要的调控作用。miRNA与siRNA相似，它们是调控基因转录后调节的重要因子。siRNA的沉默基因的机制十分清晰，然而，microRNA的转录后调控机制却不十分清晰。
在本研究中，两位Feiburg大学教授带领的科研小组以小立碗藓（Moss Physcomitrella patens）植物为模型，研究DICER-LIKE1基因对microRNA生物合成和生物功能的控制机制。
小立碗藓作为植物分子生物学研究极具前景的模式系统已日益受到人们的重视,它的生活史周期短，易于培养,转基因植株易于分析，核基因组容易和外源DNA发生同源重组，这些特点使它成为研究基因功能的良好材料。一些成功的基因敲除和基因破坏已经在小立碗藓中实现，这些基因的功能也通过小立碗藓转化植株的特点得以证实。小立碗藓标签突变文库已经建立，其应用为小立碗藓基因的进一步研究打下了基础。
研究发现小立碗藓模型中，DICER-LIKE1a促进microRNA成熟，其后通过DICER-LIKE1b蛋白则不负责microRNA的成熟，转而控制microRNA的靶位调控作用。一旦DICER-LIKE1b蛋白发生突变，编码microRNA靶位的基因则被甲基化最后导致基因沉默，这些靶序列的转录率急剧降低。
DICER-LIKE1b蛋白突变加剧miRNA:target-RNA duplexes过程，导致microRNA靶序列超甲基化。这些生物学过程在激素处理后也可能发生。因此，研究人员认为，DNA甲基化引起的表观遗传学沉默过程由microRNA调控的靶RNA的转录率决定。
3. Biological and Molecular Heterogeneity of Breast Cancers Correlates with Their Cancer Stem Cell Content
Salvatore Pece, Daniela Tosoni, Stefano Confalonieri, Giovanni Mazzarol, Manuela Vecchi, Simona Ronzoni, Loris Bernard, Giuseppe Viale, Pier Giuseppe Pelicci, Pier Paolo Di Fiore
意大利欧洲癌症研究中心，米兰大学医学院，Fondazione研究所的科学家分析了不同乳腺癌干细胞的分子特征对肿瘤发展趋势的影响情况。
科学家们从乳腺干细胞微球体（mammospheres）中分离出几乎纯的人类正常的乳腺干细胞（human normal mammary Stem Cells， hNMSCs），将微球体内的细胞进行染色，凡是休眠期的干细胞都能结合一种特殊的燃料PKH26（亲脂性的细胞染料），这些PKH26阳性的细胞具有与hNMSCs完全一致的特征。这证实，所分离到的细胞确为乳腺干细胞。
对这些PKH26阳性、具有hNMSCs特征的细胞群进行转录分析可预测乳腺癌细胞的生物学特征和分子学特征。为此，研究人员对从乳腺中分离的纯乳腺干细胞和从乳腺癌中分离的乳腺癌干细胞进行比对分析，以期找到可预测乳腺癌特征的分子特征。
据分析，不同的乳腺癌干细胞对预测癌症的发病过程具有不同的意义。分化不良的癌细胞（G3期）比分化良好的癌细胞（G1期）更具指导意义。
为了比较G3期和G1期的单癌细胞特征，研究者进行了异种移植试验，研究结果表明，癌症干细胞中含有丰富的G3癌细胞。含有大量G3癌细胞的肿瘤组织更具侵袭力，含有大量G1癌细胞的肿瘤组织侵袭力相对较低。这些研究数据表明，癌症干细胞的特征可体现出癌症发生过程和预后的特征。
4. H2A.Z-Containing Nucleosomes Mediate the Thermosensory Response in Arabidopsis
S. Vinod Kumar, Philip A. Wigge
英国约翰英尼斯中心的研究人员利用拟南芥这种植物进行了实验。研究人员使用可以导致这种植物发光的基因手段，使其在温度越高的环境下能发出越多的光。
研究人员发现，一种名为H2A．Z的组蛋白是植物的“温度计”。当植物生长的环境温度较低时，这种组蛋白会绑在DNA（脱氧核糖核酸）上，使得一些基因无法发挥作用，从而抑制植物生长；而当温度升高时，它就会松开DNA，相关基因就可以发挥作用，指导植物生长。研究人员认为，一些植物随着天气冷暖而延后或提前开花，都是受这套系统控制。
但如果这种组蛋白因变异而出现问题时，植物就可能无法感知到外界温度变化。研究人员说，因为植物无法移动，如果它不能迅速适应某个地方的气温变化，就有在当地灭绝的危险。研究人员希望在了解植物温控系统的特点后，能培育出更能适应气候变化的植物新品种。
5. Tumor Self-Seeding by Circulating Cancer Cells
Mi-Young Kim, Thordur Oskarsson, Swarnali Acharyya, Don X. Nguyen, Xiang H.-F. Zhang, Larry Norton, Joan Massagué
癌症进展通常被认为是一个原发肿瘤不断转移的过程，而美国科学家的最新一项研究发现，循环肿瘤细胞，即脱离了原发肿瘤而传播到身体其他部位的癌细 胞，能够返回其原发肿瘤并继续发展，从而增强肿瘤生长。这一过程称为“自激注入”（self-seeding）。研究人员称这一发现有助于新的靶向性癌症 治疗方法的开发。
研究人员在小鼠身上进行的实验表明，自激注入涉及两个不同的功能：一是肿瘤吸引其自身循环产物，即循环肿瘤细胞的能力；二是循环肿瘤细胞为响应肿瘤 吸引而具有的再浸润到肿瘤的能力。研究人员确定了4种负责执行这些功能的基因：IL-6、IL-8、FSCN1和MMP1。其中IL-6和IL-8负责吸 引循环肿瘤细胞群中最具侵略性的部分细胞，而FSCN1和MMP1负责对循环肿瘤细胞的再浸润进行调节。
研究显示，循环乳腺癌细胞有与上述相似的基因表达模式，乳腺癌细胞能扩散至肺部、骨骼和大脑，因而增加了肿瘤转移到这些器官的几率。除乳腺癌外，其他类型癌细胞中也会发生自激注入现象，其中包括结肠癌以及黑色素瘤。
研究人员认为这一发现十分重要。斯隆-凯特琳癌症中心癌症生物学和遗传学部的主席琼·玛萨古埃博士称，该发现提供了一个良好的机会，有助于开发新的靶向性治疗方法，通过干预自激注入过程来减缓甚至阻止肿瘤进展。
6. Engineering Signal Transduction Pathways
Christina Kiel, Eva Yus, Luis Serrano
7. Drosophila Genome-wide Obesity Screen Reveals Hedgehog as a Determinant of Brown versus White Adipose Cell Fate
J. Andrew Pospisilik, Daniel Schramek, Harald Schnidar, Shane J.F. Cronin, Nadine T. Nehme, Xiaoyun Zhang, Claude Knauf, Patrice D. Cani, Karin Aumayr, Jelena Todoric et al.
来自奥地利科学院分子生物学研究所的研究人员深入了解动物体内白色脂肪的形成机制，发现了抑制这种脂肪形成的一种关键信号途径。
研究人员进行了全基因组RNAi筛选，发现了一种能抑制动物体内白色脂肪形成的关键信号途径：Hedgehog信号途径，这一著名的信号途径中的Hedgehog(Hh)基因是1980年从果蝇体内分离的一种分节极性基因，在细胞分化、胚胎发育、器官形成、损伤修复和肿瘤发生中都有重要生理和病理意义。
研究人员发现这种基因能作用于成年动物的脂肪组织，这与之前的观点不同——之前认为这种基因只会在胚胎的成长过程中发挥重要作用。之后研究人员还通过小鼠实验发现，刺激Hedgehog信号途径可成功抑制白色脂肪生长，在这一过程中，棕色脂肪仍能正常生长。研究人员认为也许通过增强人体内Hedgehog基因的活力，可以抑制白色脂肪的形成，从而治疗肥胖症。
8. Human TUBB3 Mutations Perturb Microtubule Dynamics, Kinesin Interactions, and Axon Guidance
Max A. Tischfield, Hagit N. Baris, Chen Wu, Guenther Rudolph, Lionel Van Maldergem, Wei He, Wai-Man Chan, Caroline Andrews, Joseph L. Demer, Richard L. Robertson et al.
9. Somatic Sex Reprogramming of Adult Ovaries to Testes by FOXL2 Ablation
N. Henriette Uhlenhaut, Susanne Jakob, Katrin Anlag, Tobias Eisenberger, Ryohei Sekido, Jana Kress, Anna-Corina Treier, Claudia Klugmann, Christian Klasen, Nadine I. Holter et al.
一个基因可决定成年小鼠的生殖器是雌或是雄，这个基因就是FOXL2，若将成年雌性小鼠的FOLX2敲除将导致卵巢突变为睾丸，并产生睾丸酮。可以说，FOLX2是维持雌性生殖器特征的基因，这可能为女性不孕不育的研究带来新的线索。
该文的通讯作者，欧盟分子生物学实验室的Mathias Treier教授介绍道，几年前，他与同事就已经克隆了Foxl2基因，它是一个位于常染色体上的转录因子，当他们把发育期间的小鼠Foxl2敲除后，刚刚开始发育的卵巢渐渐退化。深入研究发现Foxl2终身表达，研究者们于是认为这一基因可能与维持雌性特征有关。
在最近的实验中，科学家们发现，决定在雌性小鼠卵巢发育成熟后再敲除该基因，他们估计，成熟的卵巢可能逐渐退化。
然而，出乎意料之外的是，雌性小鼠的卵巢不但没有退化，反而进一步分化，继而变成了睾丸。这令研究者们十分的惊讶。并且，不仅卵巢这一器官转变为睾丸，卵母细胞这些也转变为睾丸细胞。
Treier于是猜测，Foxl2可能在小鼠发育期间和成年期间发挥的调控作用有所不同。在发育期间，小鼠的Wnt4信号会严格控制雌性小鼠的生殖器官发育，避免发育成雄性生殖器。但是，待雌性小鼠成年后，Wnt4信号被关闭，Foxl2终身表达，用于维持雌性卵巢的性特征。
据Treier介绍，缺失Foxl2的雌性小鼠仅改变卵巢特征，其他的性别特征不因此而发生改变。雌性小鼠在卵巢发生改变后的进一步变化还有待更深入的研究。Treier表示，以往的经典理论认为，器官一定发育完成，就无法再发生改变，但是，我们的这一研究改变了这一信条。
10. Aire's Partners in the Molecular Control of Immunological Tolerance
Jakub Abramson, Matthieu Giraud, Christophe Benoist, Diane Mathis
免疫耐受（Immune Tolerance）是机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，此时机体对其他抗原仍可作出正常的免疫应答。免疫耐受同正常的免疫应答一样：需抗原诱发，经过诱导期，具有特异性和记忆性，因此免疫耐受也称为负免疫应答。1975年著名免疫学家Burnet提出克隆选择学说，并以克隆清除（clonal deletion）学说解释免疫耐受现象。
最近的研究发现，部分内分泌相关蛋白，如胰岛素及甲状腺球蛋白，可表达于胸腺随质区上皮细胞，这类蛋白虽为组织特异，却可致中枢免疫耐受，这些蛋白在胸腺上皮细胞的表达受自身免疫调节基因编码蛋白（autoimmune regulator gene，AIRE）调控，若AIRE基因缺陷，这些蛋白则不能在胸腺上皮细胞表达，导致多器官特异自身免疫疾病。
自身免疫调节基因编码蛋白（autoimmune regulator gene，AIRE）诱导的组织特异的自我抗原（peripheral-tissue self-antigen，PTAs），具有促进克隆丢失（clone deletion）的功效。
克隆排除又称克隆丢失（clonal deletion）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。Burnet最先提出，在胚胎期，某些淋巴细胞克隆的受体接触相应抗原（包括自身抗原和外来抗原）时即被消除或“禁忌”。以后的研究证实了Burnet的这一学说，同时又对该学说作了许多新的补充。淋巴细胞的克隆排除主要发生在中枢免疫器官，但在外周免疫器官也可发生成熟淋巴细胞的克隆排除。
Aire靶向调节PTA的转录的机制一直是个谜。研究小组选用大量的质谱仪器进行免疫共沉淀试验，同时用RNAi技术进行大规模的基因功能分析，发现大量的蛋白与Aire的调节功能有关。
研究发现，这些蛋白按照功能可分为4类，核转运、染色质粘合、转录和pre-mRNA预处理类。一类Aire相关蛋白与DNA蛋白激酶作用的，与一组蛋白合作解决DNA双链断裂问题，或是促进转录延伸。另外一类Aire蛋白的作用集中在pre-mRNA剪接和成熟上，这些相互作用更好地解释了PTA处理过程。
这些研究结果提供了一个研究Aire的模型，Aire具有广泛的作用靶位，具有轻微诱导染色质的能力。
（生物通：万纹）
